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2023年12月4日，《以文会友》医学栏目以线上形式如期与大家见面。本次会议结合国内外乳腺癌临床研究数据和实践经验，旨在规范内分泌治疗在激素受体阳性（HR+）乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和复发转移解救治疗中的应用，深入解读2023版《乳腺癌内分泌治疗专家共识》。

会议有幸邀请到该共识的主要执笔人解放军总医院第五医学中心张少华教授担任大会主席，北京肿瘤医院邵彬教授和烟台毓璜顶医院刘健楠教授担任讲者，汇集乳腺内科、乳腺外科专家共话乳腺癌内分泌诊疗的共识热点问题，同时，针对早期新辅助内分泌治疗、辅助内分泌治疗、晚期HR+/HER2阴性（HER2-）、HR+/HER2低表达、HR+/HER2阳性（HER2+）内分泌治疗策略进行深入剖析，规范诊疗路径，展望新型内分泌治疗和靶向治疗进展，为HR+乳腺癌的治疗带来新的思考和见解。此外，对于HR+乳腺癌，专家一致认可新型ADC药物将在post-CDK4/6抑制剂治疗时代占据重要地位。本文特将会议重要内容梳理如下，以飨读者。

会议伊始，主持人张少华教授率先介绍本期《以文会友》的会议主题及与会嘉宾，并表示，内分泌治疗在乳腺癌中覆盖人群最广、药物选择丰富，为进一步梳理乳腺癌内分泌治疗策略，解决HR+乳腺癌临床诊治过程中的热点与难点问题，《以文会友》邀请中青年专家对2023版共识进行汇总、分析与解读，以期为临床实践提供指导。

邵彬教授：《乳腺癌内分泌治疗专家共识》（2023年版）——早期内分泌治疗要点解读

邵彬教授针对《乳腺癌内分泌治疗专家共识》（2023年版）[1]，进行早期内分泌治疗要点解读，其从乳腺癌内分泌治疗的适应症和基本原则、新辅助内分泌治疗、辅助内分泌治疗三大方面阐述了2023版共识推荐意见及相关临床医学循证证据。

乳腺癌内分泌治疗的适应症和基本原则

推荐意见1：应对所有浸润性乳腺癌采用免疫组织化学染色法（IHC）检测雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态，ER和（或）PR染色≥1% 细胞核着色判读为HR阳性，其中ER和（或）PR阳性比例1%~10%判读为弱阳性。尽管E和（或）PR阳性比例≥1%即可给予内分泌治疗， 但普遍认为ER和（或）PR阳性比例>10%是内分泌治疗明确获益的界值。

推荐意见2：需经有质量保证的病理实验室进行ER、PR的标准IHC检测。特别强调检测前组织标本的标准取材、及时在4%中性甲醛溶液中充分固定、标准的切片厚度和存放条件。建议在每批 ER、PR 染色都加入阳性和阴性对照。免疫组化报 告应包括ER、PR的染色强度和阳性比例。

推荐意见3：绝经前和绝经后患者内分泌治疗策略以及方案不同，选择内分泌治疗时应判断患者的绝经状态。化疗后停经或应用卵巢功能抑制（OFS）期间停经不能判断绝经。

推荐意见4：早期乳腺癌（新）辅助治疗的决策依赖于 Luminal 分型，与 Luminal B型相比，Luminal A 型乳腺癌对内分泌治疗反应更为敏感。MBC的内分泌治疗需要基于内分泌治疗的敏感性制定治疗方案。

新辅助内分泌治疗

（1）新辅助内分泌治疗适用人群

7项前瞻性、探索可手术或不可手术原发性乳腺癌患者的新辅助全身化疗汇总分析显示， HR+乳腺癌对化疗不敏感、病理学完全缓解（pCR）较低。

推荐意见5：新辅助内分泌治疗适用于需要新辅助治疗，暂时不适合手术或化疗的人群，绝经后、激素受体高表达、低Ki67指数者更能从新辅助内分泌治疗中获益。新辅助内分泌治疗的敏感性可能为指导（新）辅助治疗提供重要信息。

（2）新辅助内分泌治疗的方案

新辅助治疗方案的相关临床证据显示[2]，芳香化酶抑制剂（AI）优于他莫昔芬（TAM），AI是绝经后乳腺癌患者新辅助内分泌的首选治疗。II期随机试验PALLET评估哌柏西利+来曲唑作为新辅助治疗的效果，结果显示[3]，CDK4/6抑制剂联合内分泌方案与单药AI相比可降低细胞增殖水平。另有研究表明[4,5]，AI联合CDK4/6抑制剂新辅助内分泌方案可达到和新辅助化疗相当的生存疗效。因此：

推荐意见6：绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗推荐应用AI。新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂与新辅助化疗的临床疗效和生存相当，可以作为不适合新辅助化疗患者的初始治疗。对于新辅助化疗疗效欠佳、不良反应不能耐受的患者，新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂可以作为重要的治疗选择。

推荐意见7：新辅助内分泌治疗不作为绝经前患者的常规选择，如有化疗禁忌，或新辅助化疗后疗效欠佳、不良反应不能耐受，在给予 OFS 的情况下，可以参照绝经后乳腺癌给予新辅助内分泌治疗推荐。

（3）新辅助内分泌治疗的疗程

推荐意见8：新辅助治疗期间，建议每8周进行乳腺病灶和区域淋巴结评估，包括查体、超声和乳腺动态增强磁共振成像（MRI）。可以结合治疗前后 Ki67 指标的变化，评价新辅助内分泌治疗的反应，并指导后续治疗决策

推荐意见9：新辅助内分泌治疗的最佳起效时间是4~6个月，因此对于治疗有效且不良反应可耐受的患者，可以持续治疗至6个月或可手术时。

（4）新辅助内分泌治疗敏感性评价指标

Ki67在一些研究中显示出疗效预测及预后的价值，此外，由肿瘤大小、淋巴结状态、ER表达水平及Ki67的表达进行建模整合的PEPI评分，也可作为新辅助内分泌治疗的疗效判定指标。

推荐意见10：完成新辅助内分泌治疗以及手术的患者，综合治疗前临床分期、术后病理分期、分子分型、内分泌治疗的反应以及患者的身体状况，权衡风险和获益决定是否给予辅助化疗。对于复发风险不高、新辅助内分泌反应性好（达客观缓解率（ORR）或 Ki67<10%）的患者，可考虑化疗降阶或豁免。对于合并高复发风险因素的患者，需结合患者身体情况选择合适的辅助化疗方案。

辅助内分泌治疗

早期乳腺癌复发风险长存，综合评估至关重要。高危人群亟需强化辅助治疗，降低风险，以改善患者预后。MonarchE研究评估了阿贝西利联合内分泌治疗辅助治HR+/HER2-、高危早期乳腺癌的疗效与安全，结果显示[6]，阿贝西利2年的辅助治疗可显著降低乳腺癌转移的风险，随着随访时间延长，阿贝西利持续降低患者复发风险，且获益幅度不断提高。基于多项临床研究证据的累积：

推荐意见11：AI 是绝经后乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗方案。对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个合并肿块≥5cm、组织学3级、Ki67指数≥20%中任一危险因素者，建议AI辅助内分泌基础上联合阿贝西利治疗2年。淋巴结阴性，或淋巴结1~3个转移不合并以上高风险因素者，可考虑单用AI辅助内分泌治疗。

推荐意见12：初始内分泌治疗满5年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一者可考虑延长内分泌治疗：淋巴结阳性、组织学3级、其他高危复发因素（如肿块偏大、Ki67指数>30%、多基因检测高风险等）。

推荐意见13：初始 AI 辅助内分泌治疗满 5年后，符合延长内分泌指征的患者，首选继续AI治疗5年，难以耐受AI不良反应者可以换用TAM。初始接受TAM内分泌治疗者，如无AI禁忌，建议更换为AI内分泌治疗。

推荐意见14：辅助内分泌治疗的总疗程需基于临床危险度，专家建议低风险患者疗程为5年，中风险患者为7~8年，高风险患者为10年。

对于绝经前辅助内分泌治疗，SOFT&TEXT研究结果更新数据表明[7]，中位随访12年，依西美坦+OFS长期获益优于TAM+OFS。

推荐意见15：绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗选择需要依据临床病理特征。年龄和复发风险是评估是否给予OFS的重要因素，临床一般对40岁以下、中高危复发风险的患者考虑行OFS治疗。

推荐意见16：对于低风险患者，建议TAM治疗5年。淋巴结转移≥4个的患者，初始治疗建议OFS+AI+阿贝西利；对于淋巴结阴性，组织学分级1级、肿块＜2cm、低Ki-67的低风险患者，建议TAM治疗5年。淋巴结转移≥4个的患者，初始治疗建议 OFS+AI基础上联合阿贝西利；淋巴结转移 1~ 3 个合并肿块≥5 cm、组织学3级、Ki67≥20% 任一危险因素，初始治疗首选 OFS+TAM 基础上联合阿贝西利强化治疗；而对于淋巴结转移 1~3 个，无其他危险因素，或淋巴结阴性合并危险因素者，内分泌治疗建议OFS+TAM。

推荐意见17：对于初始内分泌治疗满5年的患者，专家组建议符合淋巴结转移、组织学3级、初诊年龄30%、肿块>2 cm 等风险因素之一者，可延长内分泌治疗。

推荐意见18：符合延长内分泌治疗指征的患者，初始接受TAM为基础的治疗方案满 5年，达绝经的患者可以序贯AI治疗3~5年，未绝经者可以延长TAM治疗至10年；接受OFS+AI内分泌治疗满5年的患者，如已绝经推荐继续AI治疗3~5年，未绝经者建议改为TAM治疗5年。

刘健楠教授：《乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023版）》——晚期要点解读

刘健楠教授针对《乳腺癌内分泌治疗专家共识》（2023年版）[1]，进行晚期内分泌治疗要点解读，其从HR+/HER2-转移性乳腺癌的解救内分泌治疗、HR+/HER2低表达乳腺癌的治疗、HR+/HER2+乳腺癌的内分泌治疗、新型内分泌和靶向药物研究进展四大方面阐述了2023版共识共识推荐意见及相关临床医学循证证据。

HR+/HER2-转移性乳腺癌的解救内分泌治疗

HR+转移性乳腺癌治疗首选方案为内分泌治疗，在单药内分泌治疗时代，AI和氟维司群均是HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准方案。而在三代AI对比TAM的多项研究结果中，AI的标准治疗地位得以确立。对于HR+/HER2-转移性乳腺癌一线行化疗抑或内分泌治疗，临床尚存争议，但我国一项真实世界数据分析显示[8]，与持续化疗相比，化疗后达客观缓解率（ORR）或疾病稳定后序贯内分泌维持治疗的患者无进展生存期（PFS）更长。此外，CDK4/6 抑制剂的问世，改变了HR+转移性乳腺癌的临床实践。对于内脏危象患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂显著延长患者的PFS[9]。因此：

推荐意见19：HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗首选内分泌联合CDK4/6抑制剂，根据既往内分泌治疗情况给予分层治疗。既往未经内分泌治疗、辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移、TAM失败的患者，首选AI联合CDK4/6抑制剂；AI辅助治疗或一线治疗失败的患者，首选氟维司群联CDK4/6抑制剂。目前在国内上市的 CDK4/6 抑制剂有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利，每种药物临床研究入组的人群特征、数据结果、不良反应不同，临床应用时需要结合获批适应证以及患者个体情况进行选择。

推荐意见20：内脏危象的患者，需根据HR表达、既往治疗情况、身体条件进行治疗选择。对HR强阳性，未经内分泌治疗或辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移的患者，可选择内分泌联合CDK4/6抑制剂。对于内分泌治疗失败，既往化疗获益或未曾化疗的患者，基于身体情况，可以选择ORR高、不良反应温和的单药化疗作为起始治疗。多线化疗及内分泌治疗失败的内脏危象患者，应给予姑息对症治疗。

推荐意见21：以化疗作为起始治疗的患者，达到ORR或疾病稳定后可以换用内分泌维持治疗。

一线CDK4/6抑制剂进展后，目前临床尚无标准治疗推荐，但多项临床研究展开深入探索并取得研究成果。基于此：

推荐意见22：内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗失败后，可以根据内分泌治疗敏感性和CDK4/6抑制剂获益情况决定后续治疗选择。内分泌敏感患者，可以给予内分泌联合靶向疗，靶向治疗的选择包括另一种 CDK4/6 抑制剂、依维莫司、西达本胺；其中CDK4/6抑制剂获益者，可优先选择更换另一种 CDK4/6 抑制剂。内分泌治疗无获益，既往化疗获益或复发转移阶段未曾应用化疗的患者，可以首选化疗。ADC类药物戈沙妥珠单抗（SG）、德曲妥珠单抗（TDXd，针对HER2低表达）亦有良好的临床应用前景。

推荐意见23：初次复发转移或一线标准治疗失败的患者，建议行转移灶再活检进一步进行相关检测，以指导后续治疗。当原发灶和转移灶的HR或HER2表达不一致时，任意一次明确的HR+或HER2+，均可作为给予内分泌或抗HER2靶向治疗的依据，以增加抗肿瘤治疗获益的机会。

HR+/HER2低表达乳腺癌的治疗

DESTINY-Breast04研究打破了乳腺癌HER2表达非阴即阳的传统二分模式，开创HER2低表达靶向治疗先河[10]。基于该项具有里程碑意义的研究结果：

推荐意见24：基于新型ADC药物可能的获益，建议对于原HER2 IHC+或++的组织标本进行FISH检测，并常规进行转移灶再活检免疫组化检测，以判断是否为HER2低表达。

推荐意见25：HR+/HER2 低表达转移性乳腺癌，应遵循内分泌治疗推荐，标准治疗失败后，可选新型ADC药物。

HR+/HER2+乳腺癌的内分泌治疗

HR+/HER2+乳腺癌是乳腺癌分子分型中特殊的一类，占所有乳腺癌~11%，在HR+人群中，约占15%~20%[1]。新辅助治疗中，NA-PHER2研究[11]和MUKDEN 01研究[12]均证实了抗HER2治疗+CDK4/6抑制剂+内分泌联合在三阳性乳腺癌患者中的治疗获益。

在一线治疗中，CLEOPATRA研究结果显示[13]，“妥妥”双靶联合化疗相比单靶联合化疗可显著延长患者总生存期（OS），两组中位OS分别为57.1个月和40.8个月，该研究就奠定了“妥妥”双靶联合化疗方案成为HER2+晚期乳腺癌的一线治疗标准地位。

此外，内分泌联合抗HER2靶向治疗、CDK4/6抑制剂+氟维司群+HER2靶向治疗、小分子TKI+ CDK4/6抑制剂+内分泌治疗等均可为患者带来临床获益。有鉴于此：

推荐意见26：HR+/HER2+乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向为主，对于不适宜化疗的患者，可以给予内分泌联合抗 HER2靶向治疗。

推荐意见27：HR+/HER2+乳腺癌按照HER2+早期乳腺癌治疗原则给予辅助治疗，并联合标准的辅助内分泌治疗，不推荐阿贝西利应用于该类患者的辅助强化治疗。

推荐意见28：HR+/HER2+转移性乳腺癌原则上首选化疗联合抗HER2靶向治疗，达ORR或疾病稳定后，可以改为内分泌联合抗HER2靶向作为维持治疗。内分泌联合抗 HER2靶向治疗，也可以作为老年、肿瘤负荷不大、疾病发展缓慢患者的初始治疗。

新型内分泌和靶向药物研究进展

目前，多项新型SERM、SERCA和SERD类药物正在紧锣密鼓地进行研发当中，部分口服SERD、新型靶向药物已获得III期研究结果。

推荐意见29：上述研究显示出新型药物对HR+乳腺癌患者的潜在应用价值，提示复发转移阶段基因检测对于治疗有明确的指导意义。上述药物目前尚未在国内获批，鼓励患者积极参加临床研究 。

大咖论道，HR+乳腺癌的内分泌治疗策略及耐药后的治疗选择

在讨论环节，蚌埠医学院第一附属医院王明喜教授、天津医科大学肿瘤医院汪旭教授和河南科技大学第一附属医院王新帅教授分别针对本次会议中HR+早期乳腺癌的新辅助治疗策略、辅助强化治疗人群选择、ADC药物在CDK4/6抑制剂耐药后的地位、HR+晚期乳腺癌的治疗方案及临床实践中的治疗遴选等发表个人观点和意见。

王明喜教授表示，目前临床上对于HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗仍聚焦于绝经后人群，绝经前患者的治疗选择则较为谨慎。新辅助内分泌治疗可以达到缩瘤效果，对于拒绝新辅助化疗的人群、新辅助化疗疗效欠佳等人群，新辅助AI+CDK4/6抑制剂可以作为重要的治疗选择。

汪旭教授表示，CDK4/6抑制剂治疗失败后，目前临床尚无明确的高级别的证据支持。其中，随机、双盲、安慰剂对照III期试验CAPItello-291研究，其入组CDK4/6抑制剂经治人群达69%，结果显示[14]，AKT抑制剂+氟维司群可为CDK4/6抑制剂治疗失败的患者带来获益，该方案或是此类患者的优选之一。

其次，新型ADC药物在CDK4/6抑制剂治疗失败后的研究结果较佳，2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[15]基于DESTINY-Breast 04研究结果推荐，T-DXd作为至少接受一线内分泌治疗/无法从内分泌治疗中获益的HER2低表达人群的治疗选择；推荐SG作为无法接受德曲妥珠单抗人群（如IHC 0）的推荐方案。2022年国内最新发布的《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识》[16] 中也明确提出，对于HR+/HER2低表达经内分泌治疗失败或不适合内分泌治疗且至少接受过1种化疗的转移性乳腺癌患者，推荐T-DXd。期待随着ADC类药物的可及性越来越好，其可成为CDK4/6抑制剂治疗失败后的HR+乳腺癌患者的新选择。

此外，回顾性研究显示[1]，CDK4/6抑制剂失败后，化疗与内分泌治疗（含联合靶向治疗）的PFS无显著差异，既往CDK4/6抑制剂无获益的患者，化疗较内分泌治疗的PFS更长。PI3K抑制剂、新型口服选择性ER降解剂（SERD）在CDK4/6抑制剂失败后也显示出一定疗效，或可成为CDK4/6抑制剂治疗失败后的可选方案。

王新帅教授表示，HR+/HER2+转移性乳腺癌的治疗应以抗HER2治疗为主，基于患者治疗需求，可联合化疗、内分泌治疗等。在治疗达ORR或疾病稳定后的维持治疗中，根据患者的内分泌敏感程度，临床可选择抗HER2+内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂策略。此外，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等的相关研究也为HR+/HER2+转移性乳腺癌的治疗提供一定的理论基础。

会议最后，张少华教授总结道，2023版共识结合国内外临床研究数据和实践经验，经讨论后达成的一致意见。随着更多研究数据的公布，该共识也将进一步更新，以进一步规范及指导内分泌治疗在HR+乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗、复发转移解救治疗中的应用，以及ADC类药物在CDK4/6抑制剂耐药时代的治疗选择。张少华教授还表示，后续期待能有更多机会与专家们共同交流与探讨，同时也希望创新药物和精准检测的发展可进一步助推我国乳腺癌内分泌治疗个体化、精准化！

参考文献：

[1] 张少华, 王晓稼, 江泽飞, 等. 《乳腺癌内分泌治疗专家共识》（2023年版）. 中华医学杂志. 2023;102(38):2993-3001.

[2] Chia YH, Ellis MJ, Ma CX. Neoadjuvant endocrine therapy in primary breast cancer: indications and use as a research tool. British Journal of cancer 2010.103: 759-64.

[3] Johnston S, Puhalla S, Wheatley D, et alRandomized Phase II Study Evaluating Palbociclib in Addition to Letrozole as Neoadjuvant Therapy in Estrogen Receptor-Positive Early Breast Cancer: PALLET Trial. J Clin Oncol, 2019, 37(3): 178189.

[4] Hurvitz SA, Martin M, Pres MF, et al. Potent Cell-Cycle Inhibition and Upregulation of Immune Response with Abemaciclib and Anastrozole in neoMONARCH, Phase II Neoadjuvant Study in HR+/HER2- Breast Cancer. Clin Cancer Res, 2020, 26(3):566580.

[5] Cottu P, D`Hondt V, Dureau S, et al. Letrozole and palbociclib versus chemotherapy as neoadjuvant therapy of high-risk luminal breast cancer. Ann Oncol, 2018, 29(12):23342340.

[6] Sheffield KM, Peachey JR, Methos M, et al. A real-world US study of recurrence risks using combined clinicopathological features in HR-positive, HER2-negative early breast cancer. 2022 Future Oncol;18(21):2667-2682.

[7] Pagani O, Walley BA, Fleming GF, et al. Adjuvant Exemestane With Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the Combined TEXT and SOFT Trials. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1376-1382.

[8] Yuan Y, Zhang SH, Wang T, et al. Efficacy and clinical outcome of chemotherapy and endocrine therapy as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer. Chin Med J (Engl). 2023 Jun 20;136(12):1459-1467.

[9] Lu YS, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. 2022 SABCS, abstract GS1-10.

[10] Modi S,et al. 2022 ASCO, June 2022b, LBA3

[11] Gianni L, Bisagni G, Colleoni M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19 (2):249-256.

[12] Niu N,Qiu F,Liu T,et al.Primary analysis of MUKDEN01:A multicenter,single-arm,prospective,phase 2 study Of neoadjuvant treatment with pyrotinib and letrozole plus dalpiciclibin triple-positivebreast cancer.2022 ASCO.Poster 588.

[13] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020 Apr;21(4):519-530.

[14] Rugo HS, et al. Capivasertib (C) and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Characterization and management of common adverse events (AEs) from the phase 3 CAPItello-291 trial. 2023 ASCO. Abstract 1067.

[15] G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.

[16] 人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版). 中华肿瘤杂志. 2022;44(12):1288-1295.

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