蕈样肉芽肿/Sézary综合征靶向治疗“征程”，细读MAVORIC研究数据|单抗|淋巴瘤|癌症患者|肿瘤|蕈样肉芽肿|靶向治疗

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细读晚期MF/SS患者靶向治疗临床数据

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCLs）是原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，根据不同的临床病理特征分为了不同亚型。蕈样肉芽肿（MF）/Sézary综合征（SS）是最为常见的CTCLs，两种疾病在临床和生物学上有很大重叠，特点是不同类型和程度的皮肤浸润，可能包括斑块状皮损、肿瘤和红皮病，进而引发反复感染、睡眠障碍和心理社交问题导致生活质量下降。晚期MF/SS（IIB期-IVB期）可能出现血液受累，患者中位总体生存期（OS）约为5年[1]。

莫格利珠单抗（mogamulizumab）是一款人源化CC趋化因子受体4（CCR4）单克隆抗体，已于2022年10月获得我国药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往接受过至少一次全身性治疗的MF/SS成人患者。其上市为患者带来了怎样的生机？本文将带您回顾莫格利珠单抗3期临床研究（MAVORIC）及其事后分析情况，一窥究竟~

MAVORIC研究一览，CCR4单抗治疗MF/SS的有效性和安全性

MAVORIC是一项国际多中心3期随机对照临床研究[2]，纳入美国、丹麦、法国、意大利、德国等61个医疗中心先前至少接受过一种全身治疗失败（疾病进展或因副作用停药）的复发/难治MF/SS成人患者。

需指出的是，既往CTCLs的新系统疗法临床试验规模很小（<150例患者），且多为单臂或无活性对照组，将总缓解率（ORR）作为主要终点[3-6]。此情况下的疗效分析无法捕捉到缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）等临床获益的关键数据，很难全面评估慢性病程人群对新疗法的整体情况[3]。MAVORIC研究则将PFS作为主要观察终点。

在2012年12月12日-2016年1月29日，共纳入372例符合条件的患者随机分配到莫格利珠单抗治疗（n=186）或伏立诺他[组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂]对照（n=186）治疗组。MAVORIC各组患者基线特征均衡，IIB期及以上患者占80%以上，所有患者的中位既往系统治疗为3种。

结果显示，相较于伏立诺他组，莫格利珠单抗显著提高了患者的PFS（中位PFS 7.7个月vs 3.1个月，HR=0.53，P<0.0001）。除主要终点，莫格利珠单抗的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及按发病部位的缓解，也均有更好表现。在MAVORIC研究中，莫格利珠单抗的有效性在各疾病阶段均有体现（图1）。在生存率极差的SS患者亚组中，莫格利珠单抗在PFS和ORR方面均有改善，莫格利珠单抗组ORR显著高于对照组（28% vs 5%，RR=23.1，P<0·0001）。

图1 两组治疗效果一览

值得一提的是，在MAVORIC研究严格的设计下，莫格利珠单抗组有5例患者实现了全身完全缓解。另外，莫格利珠单抗组65例患者（对照组12例）实现了最佳整体缓解（best overall global response，图2），81例患者（对照组41例）有至少50%的皮肤症状改善。

研究进一步分析显示，当按发病部位评估DOR时，对血液受累的患者中位DOR为25.5个月（15.9–不可估计），皮肤病变中位DOR为20.6个月（11.2–不可估计），淋巴结中病变中位DOR为15.5个月（15.5–15.5）。而对照组的9例治疗后发生缓解的患者，血液和淋巴结的中位DOR无法估计，在皮肤病变中的中位DOR为10.7个月（4.8–不可估计）。

图2 最佳整体及皮肤缓解情况

在安全性方面，无论原因或等级，接受莫格利珠单抗治疗的最常见治疗相关不良事件包括输液相关反应、药物皮疹、腹泻、恶心和疲劳（图3）。

图3 治疗相关不良反应事件发生情况统计（部分）

此外，被随机分配到伏立诺他组的186例患者，136例转换为莫格利珠单抗治疗，其中109例（80%）患者因疾病进展，27例（20%）患者因无法耐受的不良事件。这部分患者ORR达到了31%（41例）。这部分患者的治疗相关不良事件与最初即接受莫格利珠单抗治疗的患者类似。

如何看待MAVORIC研究的PFS？

MAVORIC研究的设计全面且严谨，将PFS设定为主要研究终点，可以说是研究亮点之一。研究设计全面体现为从随机入组到有记录的疾病进展或因任何原因死亡的时间，并使用基于组织器官（皮肤、血液、淋巴结和内脏）缓解（完全和部分）的总体综合缓解评分，确定主要终点的疾病进展情况。而由于评估的受累组织器官多，可能导致主要研究终点PFS的实际结果显得较短。

标准更为严谨体现在对于临床上出现疑似疾病进展症状的患者，应继续进行研究，除非在最初出现疑似疾病进展日期后≥4周确认疾病进展，否则不认为该患者已经进展。而在这种情况下，就是以最早出现疑似症状的日期作为发生疾病进展的日期。针对疑似进展患者的评估标准更严谨，则会导致这类疑似患者的PFS结果比实际确认的时间提早≥4周，最终可能导致主要研究终点PFS的实际结果显得较短（图4）。

图4 MAVORIC研究PFS情况

不止于此，“打破”血液受累“魔咒”

血液肿瘤负荷被认为是MF/SS预后不良的因素，会影响生存和增加进展。在一项针对MAVORIC研究的事后分析中[7]，研究者评估基线血液肿瘤负担情况对莫格利珠单抗治疗有效性的影响。根据血液肿瘤负荷将患者分级[B0（n=126），B1（n=62）或B2（n=184），0-2表示血液受累程度的递增），再次评估PFS、ORR、至下一次治疗时间（TTNT）、皮肤缓解和安全性。

对于不同血液肿瘤负荷患者，莫格利珠单抗组调查者评估的PFS均显著优于对照组，对B1、B2的患者（即血液受累更重）尤其如此。无论血液肿瘤负荷分级如何，莫格利珠单抗的ORR、PFS均高于对照治疗，并且在血液受累程度递增时差异更为显著（B0 15.6% vs 6.5%，P=0.0549；B1 25.8% vs 6.5%，P=0.2758；B2 37.4% vs 3.2%，P<0.0001，图5-6）。

图5 根据血液肿瘤负荷评估PFS

图6 根据血液肿瘤负荷分层分析ORR

TTNT越来越成为MF/SS治疗有意义的终点。既往研究显示，MF/SS的系统治疗中位TTNT为5.4个月[8]。在MAVORIC试验中，接受莫格利珠单抗治疗患者的TTNT为11.0个月。根据血液受累情况（图7），与对照组相比，接受莫格利珠单抗治疗的B1（12.63个月 vs 3.07个月；HR=0.32，P=0.0018）和B2（13.07 vs 3.53个月；HR=0.30，P<0.0001）患者TTNT显著延长。

图7 根据血液受累程度分析不同治疗组TNNT

对于无法治愈的疾病，症状改善是治疗中非常重要的目标。而对MF/SS患者来说，改善皮肤病变（图8）对提升生活质量有重要作用。MAVORIC研究显示，所有程度血液受累的患者接受莫格利珠单抗治疗后都出现了皮肤病变的缓解，这表明莫格利珠单抗能够减少循环的恶性细胞活性进而带来了整体症状的改善。即使是疾病进展程度较深（B2）的患者也有皮肤症状，以及整体情况的改善。

图8 不同程度血液受累治疗后改良严重性加权评估工具（mSWAT评分）变化情况，注：mSWAT评分用于记录皮肤皮损变化，计算方式：斑片所占体表面积百分数×1+斑块所占体表面积百分数×2+肿瘤所占体表面积百分数×4

需强调的是，分级为B1的患者CD4+CD7-和CD4+CD26-绝对计数相对较低，但当同时进行CD4+CD7-和CD4+CD26-计数时，则会取较大值用于确定血液受累程度的分级，因而在MAVORIC研究中，分级为B1的患者血液受累情况更接近B2，这或许表明该治疗可能对血液肿瘤负荷较高和较低水平的患者都有效。从作用机制来看，血液可能是MF/SS恶性细胞的储存库，莫格利珠单抗则能够通过靶向CCR4表达的细胞，阻断CCR4和CCL17之间的相互作用，或可因此而阻止病变从血液进展到皮肤。

总体而言，对于更具侵袭性、伴有更高血液肿瘤负担的MF/SS患者，莫格利珠单抗是首个表现出偏好效益的药物。这部分患者既往治疗选择有限[7]，整体生存率较差，莫格利珠单抗无疑提供了更多治疗选择。通过对MAVORIC研究的进一步分析，临床可基于血液受累，筛选更多获益的人群进行治疗，从而实现经济高效的临床用药。

专家观点

MF多会发展为结节、肿瘤，并可出现淋巴结、血液等多器官受累；SS则更具侵袭性。对于晚期MF/SS患者，治疗效果往往不佳[1]。莫格利珠单抗是一种去岩藻糖基化的人源化IgG1κ单克隆抗体，可选择性结合CCR4，CCR4是C-C趋化因子的G蛋白偶联受体，参与淋巴细胞的转运过程，在MF/SS患者皮肤和外周血中的恶性T细胞上均过度表达。MAVORIC研究是莫格利珠单抗治疗MF/SS的国际多中心3期临床研究，证实了其治疗MF/SS患者的有效性和安全性。

在临床实践中，对于无法治愈的MF/SS，缓解症状是临床治疗非常重要的目标。MAVORIC研究结果不仅提示莫格利珠单抗的疗效优于HDAC抑制剂类药物，在皮肤、淋巴结、血液受累等各亚组人群的进一步分析，也可看到更好的缓解作用。值得注意的是，血液受累的MF/SS患者往往更为严重，通过对MAVORIC研究所有程度血液受累患者的深入分析，还发现接受莫格利珠单抗治疗后患者均出现了皮肤缓解，这无疑很振奋人心。且在更为严谨的研究设计下，莫格利珠单抗治疗患者中位PFS仍得到了较对照治疗组的显著延长。此外，关注治疗的不良事件也同样重要。MAVORIC在安全性方面，莫格利珠单抗的安全性与既往研究结果一致。最常见的不良事件是药物皮疹，与1/2期试验中观察到的情况类似[9]。

综上，莫格利珠单抗是治疗晚期MF/SS患者的新兴靶向药物，基于MAVORIC研究及其事后分析，莫格利珠单抗可有效治疗MF/SS，且为血液受累患者提供治疗选择。期待其临床应用为晚期MF/SS患者带来新的希望！

专家简介

李志铭教授