Cell | 李吉/孙金鹏/邓智利/郭璐璐团队揭示玫瑰痤疮红斑代谢调控新机制并提出靶向治疗新策略|孙金鹏|平滑肌|李吉(弘治进士)|特异性|痤疮|红斑|血管|邓智利|郭璐璐|靶向治疗

玫瑰痤疮是一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病，易反复发作，全球患病率约5.5%。该病的主要表现为面中部阵发性潮红、持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱等，可伴随灼热、干燥等不适。因皮损累及颜面部位，易引发患者自卑、焦虑等负面情绪，严重影响患者身心健康与生活质量。

持续性红斑是玫瑰痤疮最突出且顽固的临床特征，目前临床针对红斑的治疗手段有限、疗效不稳定，且副作用问题不容忽视，是亟待解决的关键临床痛点。血管异常扩张被认为是红斑发生的主要病理基础。已有研究提示血管稳态易受循环代谢状态影响，玫瑰痤疮患者常合并多种代谢性疾病；研究团队前期也已证实患者存在系统性的代谢紊乱，但代谢是否参与调控玫瑰痤疮血管功能尚不清楚，其具体的信号传导机制也未被阐明，极大限制了该病精准治疗策略的研发。

2026年3月5日，中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授团队联合山东大学孙金鹏教授团队、郭璐璐教授团队，在Cell在线发表研究论文“Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”。该研究实现了“临床代谢组学—疾病发生机制—受体信号转导机制—人工智能辅助药物设计”的完整研究路径，首次揭示了靶向代谢通路干预玫瑰痤疮血管功能障碍的分子机制，明确了酮戊二酸受体1（OXGR1）作为玫瑰痤疮治疗新靶点的核心价值，并基于该受体独特的配体识别模式开发了新型特异性激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一临床难题提供了全新的精准治疗策略。

研究团队首先基于玫瑰痤疮患者与健康人群血清开展代谢组学分析，发现关键代谢物α-酮戊二酸（α-KG）在患者中升高，且其水平与患者红斑严重程度呈正相关，提示α-KG可能是调控玫瑰痤疮红斑表型的关键内源性代谢物。

为明确α-KG在玫瑰痤疮中的功能及作用靶点，研究团队开展了多维度的体内外功能实验，证实α-KG可通过特异性结合并激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPCR）OXGR1，从而改善血管异常扩张，缓解小鼠玫瑰痤疮样红斑表型。进一步利用平滑肌细胞特异性敲除OXGR1的小鼠模型，研究团队确认OXGR1是介导α-KG改善玫瑰痤疮的核心功能受体。这也提示患者内源性的α-KG升高可能是一种代偿性保护反应，而外源补充α-KG可进一步增强该保护效应。

随后，研究团队进一步阐明了α-KG激活OXGR1的下游信号传导机制：α-KG与OXGR1结合后，特异性激活Gq信号通路，增强肌球蛋白轻链激酶（MLCK）依赖的肌球蛋白轻链9（MYL9）磷酸化；这一完整的信号级联反应，可直接促进血管平滑肌收缩，有效抑制病理性血管扩张，最终改善玫瑰痤疮红斑表型。

为进一步阐明OXGR1的活化机制，研究团队系统探究了OXGR1识别α-KG/衣康酸（ITA）（）以及受体激活的分子机制，首次揭示了OXGR1区别于经典GPCR的独特双酸识别口袋及配体识别模式，明确了受体与配体相互作用的关键氨基酸位点，为靶向该受体的药物设计奠定了关键的分子机制和结构基础。

研究团队继而应用人工智能辅助药物设计方法，成功设计并合成了一种兼具高活性与高选择性的新型OXGR1特异性激动剂A-1。体内动物实验结果证实，低剂量的A-1即可显著改善小鼠玫瑰痤疮样红斑表型，其治疗效果与玫瑰痤疮临床一线药物溴莫尼定相当，且具备更高的安全性，为玫瑰痤疮的临床治疗提供了全新的候选药物分子。

综上所述，该研究从玫瑰痤疮临床核心痛点出发，首次揭示了代谢物α-KG通过受体OXGR1调控血管收缩的“分子开关”机制，打通了从临床代谢组学发现、分子机制解析、配体识别与受体活化机制阐明到靶向药物开发的全链条研究路径。该研究不仅填补了代谢紊乱调控玫瑰痤疮血管功能障碍的机制空白，验证了OXGR1作为玫瑰痤疮治疗新靶点的可行性，也为其他血管功能异常相关疾病的机制研究与靶向治疗提供了全新的研究思路（图一）。