代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，约25%的成年人受到影响，其中近20%可进展为炎症性更强、预后更差的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。目前虽已有Resmetirom与Semaglutide获批用于MASLD治疗，但针对炎症进展与纤维化逆转的有效靶点仍十分有限。肝脏免疫微环境，尤其是单核来源巨噬细胞在疾病进展中的作用，仍有大量关键机制尚未阐明。
近日，北京大学心血管研究所冼勋德研究团队在国际期刊
Hepatology上发表了题为
Myeloid KIF13B Suppresses the STT3A/CTSD/THBS1 Axis to Prevent MASH的研究论文，揭示了巨噬细胞来源的KIF13B通过调控糖基化分泌通路抑制MASH进展的分子机制，建立了一个新的炎症脂质代谢信号调控轴
研究首先 通过单细胞RNA测序数据分析及人类MASLD肝组织验证发现，在疾病进展过程中，肝脏单核来源巨噬细胞显著增加，而KIF13B在该细胞群中明显下调；脂肪酸刺激体外培养的骨髓来源巨噬细胞同样可显著抑制KIF13B表达，提示其下降与脂质过载密切相关。进一步构建髓系特异性Kif13b敲除小鼠后发现，即使在普通饮食条件下，敲除小鼠也出现更明显的肝脂质沉积和炎症浸润，在GAN或MCD饮食诱导模型中更易出现ALT、AST升高、炎症加剧和纤维化进展，明确证明巨噬细胞KIF13B在维持肝脏免疫代谢稳态中的关键作用。 机制研究显示，KIF13B缺失显著增加溶酶体蛋白酶Cathepsin D（CTSD）的蛋白水平与分泌量，通过分泌组学和功能验证明确CTSD为核心效应分子。进一步实验揭示，KIF13B通过促进N-糖基转移酶STT3A的蛋白酶体依赖性降解来抑制CTSD的N-糖基化修饰，而CTSD分子中含有典型N-X-T糖基化位点，因此在KIF13B缺失时，STT3A稳定性增强，CTSD糖基化水平升高，从而促进其成熟与分泌；药物抑制CTSD或STT3A均可显著缓解肝脂质沉积和炎症反应，将蛋白糖基化修饰与MASLD炎症放大机制直接关联起来。
在下游机制方面，研究通过免疫共沉淀和质谱分析鉴定肝细胞膜蛋白THBS1为CTSD的关键结合分子，并证实CTSD与THBS1结合后可增强脂质合成相关基因表达，抑制脂肪酸β氧化，同时上调多种炎症因子，从而加速MASH进展；THBS1阻断肽能够逆转这一过程，提示CTSD-THBS1构成巨噬细胞与肝细胞之间重要的致病信号桥梁。
在上游调控层面，研究进一步筛选到转录因子ZNF384可直接结合KIF13B启动子区域并促进其转录，而在MASLD患者及脂肪酸刺激条件下ZNF384显著下降，从而解释了疾病状态下KIF13B持续下调的分子基础。综上，该研究建立了“ZNF384/KIF13B/STT3A/CTSD/THBS1”信号轴，系统阐明了巨噬细胞通过调控蛋白糖基化与分泌途径影响肝细胞脂质代谢与炎症反应的新机制，不仅拓展了对MASH免疫代谢调控网络的理解，也为靶向CTSD分泌、抑制STT3A活性或阻断THBS1信号提供了潜在治疗靶点，为开发基于糖基化调控的精准干预策略奠定了理论基础。
北京大学心血管研究所博士后路凯凯、本科生沈先琴、博士生陈婧璇、北京大学第一医院郭子洋和何磊为本文共同第一作者，冼勋德研究员为本文独立通讯作者，并且得到心血管研究所黄薇副教授、王宇辉副研究员的悉心指导。感谢北京大学第一医院泌尿外科姚林教授和温州医科大学第一附属医院郑明华教授提供的临床资源。感谢血管稳态与重构全国重点实验室的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1097/hep.0000000000001726
制版人：十一
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