STM | 黄荷凤/丁国莲/李晋/朱虹团队揭示妊娠期糖尿病子代糖代谢异常的机制|丁国莲|子代|朱虹(1957年)|李晋(唐朝)|糖尿病子|细胞|胰岛素|胰腺|黄荷凤

妊娠期糖尿病（GDM）全球发病率逐年增高，不仅影响母亲健康，更会对后代产生深远的 “ 代谢印记 ” ，增加其未来罹患糖尿病的风险。然而，这一现象背后的具体机制尚不明确，也缺乏有效的干预手段。

202 6 年 3 月 4 日，黄荷凤院士团队、复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授、复旦大学生命科学学院李晋研究员合作在 Science Translational Medicine 杂志上发表了题为

Epigenetically regulated pancreatic GABA-somatostatin signaling underlies gestational diabetes-induced glucose intolerance in offspring

的研究论文。该研究聚焦 GDM 宫内高糖环境导致子代糖耐量异常的表观遗传机制，揭示了胰腺中去甲基化酶TET2/3导的DNA甲基化修饰导致后代胰岛γ-氨基丁酸（GABA）合成不足，进而诱发细胞功能紊乱的关键机制，为临床干预GDM后代的代谢风险提供了新的思路和潜在防治策略。

研究团队首先构建了宫内高血糖（IHG）小鼠模型，发现暴露于 IHG 的子代小鼠，成年后出现了明显的糖耐量异常和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，胰岛 β 细胞功能障碍，且表现为胰岛素（ INS ）阳性细胞比例减少、生长抑素（SST）阳性细胞比例增加。通过对胎鼠胰腺进行代谢组学分析，研究人员发现 IHG 子代胰岛中 GABA 显著降低。 GABA 是由谷氨酸脱羧酶（ GAD1 ）催化合成的重要代谢物，对 β 细胞的增殖和存活有促进作用。进一步发现， IHG 可升高 Gad1 基因启动子区域甲基化，抑制 Gad1 表达进而导致 GABA 降低；而孕期补充 GABA 可逆转 IHG 子代的糖代谢异常，增加 INS 阳性细胞比例，降低 SST 阳性细胞比例。

机制研究发现， TET2/3 是介导 IHG 表观遗传调控 Gad1 的核心因子，胰腺特异性 T et 2/3 双敲除（ DKO ）小鼠模型的表型变化，与 IHG 子代高度一致。单细胞 RNA-seq 发现， IHG 和 T et 2/ 3 DKO 小鼠胰岛中出现同时表达 I ns 和 S st 的双阳性细胞，轨迹分析显示，这些 β 细胞在功能上发生转变， β 细胞特征基因下调，而 δ 细胞特征基因上调。这种 “ 双重身份 ” 导致 β 细胞功能异常，可能是其胰岛素分泌受损的直接原因。而 β 细胞特异性 S st 敲除或孕期补充 GABA ，均可逆转 GDM 子代糖耐量异常的表型，改善胰岛素分泌，减少双阳性细胞比例。

为了验证上述发现的临床相关性，研究团队收集 GDM 孕妇和健康孕妇的脐动 / 静脉血样本，进行代谢组学分析，发现与动物模型一致， GDM 胎儿的脐动脉血（胎儿循环）中 GABA 含量显著降低，而脐静脉血（母体循环）中 GABA 无明显变化，证实 GABA 不足是 GDM 子代的特征性代谢改变。研究首次揭示了TET2/3在胰岛β细胞中协同调控GABA合成及细胞命运的DNA甲基化机制，发现GABA缺乏是介导宫内高血糖与后代胰岛功能紊乱的关键代谢枢纽，证明了补充GABA可有效改善后代的代谢表型，为早期代谢干预策略提供了理论依据和潜在干预靶点。

复旦大学丁国莲、李晋、黄荷凤、朱虹为共同通讯作者，复旦大学附属妇产科医院朱虹、罗丝丝、启东市人民医院刘涔希为共同第一作者。本文得到了徐国良院士、浙江大学孟卓贤教授、上海交通大学附属新华医院黄河教授和南京医科大学石中华教授的大力支持。