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今日，武田（Takeda）的抗病毒药物马立巴韦片的新药上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒（CMV）感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者。

一

关于马立巴韦

马立巴韦（maribavir）是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物，是第一种也是唯一一种以巨细胞病毒pUL97蛋白激酶为靶点，抑制病毒DNA的复制、衣壳化和核逃逸从而清除巨细胞病毒血症和控制相关症状。该药物最初由密歇根大学开发，而后授权给葛兰素史克，武田制药收购Shire后几经曲折，最终成为武田制药旗下管线。

目前，马立巴韦已在美国、欧洲、韩国和澳大利亚获得孤儿药资格认定，分别于2021年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，于2022年11月获得欧盟委员会（EC）批准上市。该药物还曾被CDE纳入突破性治疗和优先审评品种。

在一项多中心、随机、开放标签、阳性药物对照的III期优效性研究（TAK-620-303）中，结果显示：有55.7% (n=131/235) 接受马立巴韦片治疗的患者在第8 周达到了巨细胞病毒血症的清除（即根据中心实验室结果，间隔至少5天的2个连续基线后样本的血浆CMV DNA浓度低于定量下限），而接受常规治疗的患者为 23.9%(n=28/117)（校正后的差异 [95% 置信区间(CI)]：32.8% [22.80–42.74]；P <0.001）。

马立巴韦片治疗组达到确定的CMV病毒血症清除的患者比例是常规抗病毒治疗组的两倍多。此外，马立巴韦片与常规抗病毒治疗相比，治疗相关毒性更低。


二

关于巨细胞病毒感染

巨细胞病毒(CMV)是β-疱疹病毒亚家族的成员, 是一种约220 kb 的双链DNA病毒。对于健康个体, 原发性感染是良性的, 无症状或受自我限制。但对于免疫功能受损人群具有较大的影响, 例如艾滋病患者易患视网膜炎和胃炎, 移植患者易患器官排斥, 新生儿易患大量出生缺陷和发育障碍。

CMV广泛存在于人类群体中, 易通过直接接触体液(如唾液、眼泪、尿液、粪便、精液和母乳)传播, 在大多数成年人的血清中呈阳性。其血清流行率随地理位置和社会经济条件而变化, 发达国家的血清流行率在30%～70%之间; 在发展中国家, 大多数学龄前儿童(>90%)都是CMV抗体阳性。

据统计, 在美国每年感染的儿童约40 000 名, 其中8 000 名发展为长期残疾, 包括小头畸形、宫内生长受限、听力/视力丧失或神经发育迟缓, CMV感染已成为先天缺陷的主要因素。

除此以外，在全球每年20万例成人移植病例中，CMV是移植受者最常见的病毒感染之一，在实体器官移植受者中的发生率为16-56%，在造血干细胞移植受者中的发生率为30-70%。目前，治疗移植后CMV感染的现有治疗方案可能会带来严重的副作用，也可能无法充分抑制病毒复制。

据不完全统计，目前暂无以巨细胞病毒pUL97蛋白激酶为靶点的药物在研；已批准用于治疗CMV感染的药物包括更昔洛韦(ganciclovir, GCV)、缬更昔洛韦(valganciclovir,VGCV)、西多福韦(cidofovir, CDV)、磷甲酸钠(foscarnet, FOS)、来特莫韦(letermovir, LTV) 和福米韦森(formivirsen)。

参考资料

1、公司官网

2、李敬,刘新泳,展鹏.人巨细胞病毒抑制剂研究进展[J].药学学报,2020,55(04):585-596.DOI:10.16438/j.0513-4870.2019-0729

3、药渡Daily

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