作者 | 秦辉，冯婵婵，崔靖，武婉君，陈派强
单位 | 河南大学附属郑州颐和医院医学检验科
前 言
系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病，发病率较低，临床相对少见。SSc除皮肤、肺受累以外，还可累及心血管、肾脏、消化道等。患者往往病情较重，易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（pulmonary arterial hyper
tension，PAH），预后相对较差[1]。本文将分享一例系统性硬化病合并间质性肺炎诊疗过程。
案例经过
患者，男，56岁，2023.7.10因“咳嗽、咳痰原因待查”收入我院心内重症监护室CCU。
主诉：间断咳嗽、咳痰3年，再发4个月，加重2小时。
现病史：3年前，患者无诱因出现间断咳嗽、咳白色粘液样痰，无胸闷、胸痛及肩背部放射痛，无咯血、呼吸困难、无抽搐、意识障碍等，未予诊治。4个月前，患者晨起后再发上述症状，遂就诊于当地医院，胸部CT示：右肺中下叶及左肺感染性病变，多发支气管扩张，未予诊治。2小时前，患者再次出现上述症状，且较前明显加重，以“咳嗽、咳痰原因待查”收入CCU。
患病以来，神志清，精神尚可，胃纳、睡眠较差，大小便无殊，体重下降5kg。
既往史及个人史：10年前，因反酸、烧心、体重下降就诊于河南省人民医院，行电子胃镜示“胃息肉”，后内镜下行“胃息肉切除术”，术后间断服用“奥美拉唑肠溶胶囊”等药物，疗效一般。患者目前仍反复出现反酸、烧心等症状；饮酒30余年，每次约250mL；无吸烟等其他不良嗜好。
T 36.3℃，P 60次/分，R 20次/分，BP 134/90mmHg。患者口周沟纹明显（详见图1）。双侧呼吸音粗，肺底可闻及吸气末爆裂音，未闻及哮鸣音及胸膜摩擦音。后背部可见少许血管痣，大小不等，压之消失，去除压力后复出现（详见图2）。双手手指肿胀，皮肤增厚并延伸至掌指关节近端（详见图3-1/3-2），触之皮温冰凉，活动无明显受限。双下肢站立较长时可见皮肤呈花斑、紫绀，无水肿（详见图4-1/4-2）。余未见异常。
血常规：WBC 6.35×109/L，N% 68.7，RBC 4.79×1012/L，Hb129g/L↓，PLT 176×109/L。
CRP：3.79mg/L 血沉：50mm/h↑ PCT：0.12ng/L↑。
凝血六项：PT 12.0s，TT 17.3s，APTT 28.8s，FIB 3.09g/L，FDP 2.50μg/L，D-D 0.24mg/L。
血清G试验：<10pg/mL 血清GM试验：0.08μg/L。
术前八项、肝肾功能、心肌酶、电解质、血糖、血脂、肿瘤标志物：均未见异常。
电子胃、十二指肠镜检：慢性非萎缩性胃炎，食道未见异常。
电子结肠镜检：直肠息肉并行氩气术。
颈部彩超：双侧颈动脉内中膜不均增厚，右侧锁骨下动脉内斑块。
心脏彩超：心率、心内结构、室壁运动及心功能未见明显异常。
心电图：窦性心律 正常心电图 肺功能检查：肺弥散功能中度减低。
胸部CT：左肺少许肺大疱，上叶舌段小结节，考虑炎性改变；右肺上叶炎性改变；双肺间质性炎；主动脉及冠脉钙化，详见附图5。
图5
【入院诊断】:1.胸闷原因待查；2.支气管扩张；3.肺炎。
2023.7.11给予头孢曲松钠3g/qd经验性抗感染，同时给予环磷苷葡胺+奥美拉唑等对症治疗，完善抗核抗体ANA、抗ENA抗体谱、ANCA两项、血沉、风湿三项、结核分枝杆菌T细胞、IL-6、补体C3/C4等实验室检查，后结果回报：结核分枝杆菌T细胞（+），ANA（+）核均质型1：3200，P-ANCA（+），抗Scl-70抗体：阳性（+），＞400RU/mL；余均阴性（-）。
2023.7.12行支气管镜，镜下可见左下叶背段、基底段及右下叶均可见纵行皱襞，取灌洗液标本送检涂片、培养、GM试验、结核分枝杆菌xpert试验及呼吸道靶向病原体测序（tNGS），后病原学相关结果回报：均阴性（-）。
2023.7.13结合患者临床症状、体征、肺部CT、胃肠镜及实验室检查等，目前诊断考虑：系统性硬化病，遂请风湿免疫科等会诊并指导治疗。
2023.7.14给予醋酸泼尼松片6mg/qd+环孢霉素25mg/q12等联合治疗，同时抗炎、抑酸保护胃黏膜及对症支持治疗，患者症状较前明显好转。
2023.7.20患者要求出院，嘱院外继续口服相关药物维持治疗，同时定期监测血糖、血钙、肝肾功能及环孢霉素浓度等，关注有无胃肠道出血等，定期复诊。
案例分析
本例患者为中老年男性，间断咳嗽、咳白色粘液样痰，病程较长，期间病情反复；曾就诊于当地医院，胸部CT示：右肺中下叶及左肺感染性病变，多发支气管扩张，但始终未予重视，后症状较前加重，以“咳嗽、咳痰原因待查”收入我院。入院查白细胞、中性粒细胞均正常，CRP和PCT等升高，胸部CT示左肺上叶舌段小结节，考虑炎性改变；右肺上叶炎性改变，双肺间质性炎。
综合目前资料，考虑肺部感染可能性大，但后续经验性抗感染疗效不佳。后气管镜取肺泡灌洗液送涂片、培养、结核xpert试验及tNGS等，结果回报均阴性，基本排除肺部感染和肺结核可能。
另实验室检查示血沉增快、ANA阳性（滴度：1:3200）、抗Scl-70抗体阳性（＞400RU/mL），结合患者口周沟纹明显、双手手指肿胀，皮肤增厚并延伸至掌指关节近端伴雷诺现象；间断咳嗽、咳痰等呼吸系统症状；反酸、烧心等消化系统症状；肺部CT示肺间质纤维化改变、病原学检测结果及经验性抗感染治疗情况，最终诊断为“系统性硬化病”。
后请风湿免疫科会诊，给予糖皮质激素+环孢霉素等联合治疗1周，同时进行抗炎、抑酸保护胃黏膜及对症支持治疗，患者症状较前明显好转，最终出院。因此，在临床初始治疗效果欠佳时，实验室应积极与临床沟通，协助鉴别感染性疾病和非感染性疾病，建议临床积极完善自身免疫等相关实验室检查，争取尽早明确病因。
知识拓展
系统性硬化病是一类少见的、系统性、自身免疫病，2018年5月被列入中国第一批罕见病目录。SSc的发病高峰在45~65岁，儿童发病相对少见，女性好发，男/女比例为1∶4~1∶6，但男性SSc患者往往病情较重[1]。根据皮肤累及范围及临床特征可将SSc分为4型[2]：
1）局限皮肤型SSc（limited cutaneous SSc）：皮肤增厚变硬通常由肢体末端向近心端发展，如局限在肘、膝以远时，伴或不伴有颜面受累，表现为钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud′s phenomenon）、食管运动功能障碍（esophageal dysmotility）、指硬化（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）；
2）弥漫皮肤型SSc（diffuse cutaneous SSc）：皮肤增厚变硬超过肘、膝并达到其近端，甚至累及至躯干，伴或不伴有颜面受累；
3）重叠综合征（overlap syndrome）：弥漫或局限皮肤型SSc与类风湿关节炎、炎性肌病或系统性红斑狼疮等明确诊断的结缔组织病共存；
4）无皮肤硬化型SSc（sine scleroderma SSc）：少部分SSc患者（<5%）缺乏典型皮肤病变，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常。
SSc最常见的初期表现是雷诺现象及隐匿性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚，皮肤增厚的范围与程度可采用改良Rodnan皮肤评分（modified Rodnan skin score，mRSS）进行评估[3]。
SSc最突出的临床表现是皮肤增厚变硬，几乎所有患者均会出现。临床上将皮肤病变进展分肿胀期、硬化期、萎缩期3个阶段，不同患者阶段性改变的时长和程度均存在个体差异，不同的发展阶段亦可相互重叠，且与临床分型和抗体类型相关。
抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体或抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性的SSc皮肤进展较快，抗体阳性提示SSc出现间质性肺病（interstitial pneumonia，ILD）的风险下降，弥漫皮肤型SSc患者发生ILD的风险升高，而无皮肤硬化型SSc发展为ILD的风险与局限皮肤型SSc患者相仿[4]。
SSc患者常见的骨骼肌肉病变包括关节痛、炎症性多关节病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎等。肺部受累是SSc常见且严重的内脏损害之一，主要包括ILD和肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PAH），两者约占SSc相关死亡原因的60%。高灵敏度多模式算法DETECT可帮助评估及预测SSc罹患PAH的风险[5]。
SSc患者常伴有心脏受累，大多数呈隐匿性进展，一旦出现明显的临床症状时，常提示预后不良。硬皮病肾危象（scleroderma renalcrisis，SRC）是SSc患者特征性的肾脏损害表现，发生率为2%~15%，根据临床表现可分为血压增高型（90%）和血压正常型（10%），按照病理生理可分为狭义SRC和血栓性微血管病相关性SRC[6]。
SSc患者消化道任何部位均可受累，约70%~90%的累及食管。此外还可引起原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、自身免疫性甲状腺炎等。中枢神经系统受累少见。
目前SSc的实验室诊断主要依赖于自身抗体检测，超过90%的SSc患者抗核抗体（ANA）阳性，60%~80%的患者可出现抗Scl-70抗体、抗着丝点蛋白抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体等特异性抗体。目前广泛采用的诊断标准为2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出SSc分类标准[7]，其敏感度为91%，特异度为92%。
此外SSc还应与局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）等其他皮肤纤维化疾病作鉴别诊断[8]。SSc是一种高度异质的系统性自身免疫病，其发病机制尚不明确，暂无根治方法，可根据靶器官受累情况制定个体化治疗方案，近来在抗纤维化和血管活性药物领域有所进展。
案例总结
该患者病程中初始抗感染疗效不佳，临床表现无明显改善，后期呼吸道症状加重，病因不明，通过气管镜取灌洗液进行涂片、培养、GM、tNGS等检测基本排除感染性因素，后通过ANA、ENA抗体谱等免疫学检测找到证据，最终结合患者皮肤增厚、变硬、指端溃疡等临床表现，肺部影像学和消化道受累情况等诊断为系统性硬化症（SSc），为后续治疗提供有力支撑。
因此，对不明原因咳嗽、咳痰患者，尤其当抗感染疗效不理想时，应进行气管镜等侵入性检查排查感染性因素，同时需考虑自身免疫病的可能性，尽早完善自身抗体相关实验室检查，这对疾病早期诊断、临床分型及预后判断中发挥重要作用。因此，合理选择实验室检测项目对疾病的早期精准诊断、对症支持治疗及预后将起到积极的推动作用。
参考文献
[1]邹和建,朱小霞,戴生明,王晓冰,赵东宝,赵岩.系统性硬化病诊疗规范[J].中华内科杂志,2022年8月第61卷第8期.
[2Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis[J]. Lancet, 2017,390(10103): 1685-1699.
[3]Khanna D, Furst DE, Clements PJ, et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis[J]. J Scleroderma Relat Disord, 2017,2(1):11-18. [4]Hoffmann-Vold AM, Philpot EE, Ashrafzadeh A, et al. Theidentification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence‑based European consensus statements[J]. Lancet Rheuma, 2020, 2(2):71-83 e71-e83.
[5]Coghlan JG, Denton CP, Grunig E, et al. Evidence‑based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(7):1340-1349.
[6]Yamashita H, Kamei R, Kaneko H. Classifications of scleroderma renal crisis and reconsideration of itspathophysiology[J]. Rheumatology, 2019, 58(12):2099-2106.
[7]Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 Classification criteria for systemic sclerosis:an American College of Rheumatology/European League Against Rheum
atism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(11):1747-1755.
[8]Distler O,Cozzio A. Systemic sclerosis and localized scleroderma-current concepts and novel targets for therapy[J].SeminImmunopathol,2016,38(1):87-95.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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