前言

2023年国家癌症中心数据显示，肺癌新发及死亡人数仍居我国恶性肿瘤之首¹，其中 80%-85% 的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）²，在NSCLC患者中，约30%的患者初诊时处于可切除的早中期范畴³ 。我国肺癌患者在诊断时为I期的比例约为20%⁴，虽然IB期NSCLC患者的治疗目标是实现疾病治愈，但其5年OS率仅为68%⁵，术后辅助化疗后的局部复发和远处复发风险均高达42.9%⁶；IB期表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm+）患者的5年无病生存（DFS）率仅为60%左右⁶,⁷，尚不足以满足临床需求，如何有效控制微小残留病灶，降低复发风险，延长无病生存期，是亟需解决的临床问题。

图1. 中国癌症发病率及死亡率、5年NSCLC OS率

2023 ASCO大会与《新英格兰杂志》同步发表了ADAURA研究的5年总生存（OS）结果，IB期亚组患者与总人群显示出一致性OS获益，为IB期EGFRm+ NSCLC实现治愈目标增添信心。辅助治疗适应症纳入国家医保目录将惠及更多早期NSCLC患者，一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）埃克替尼辅助治疗适应症于2021年准入医保目录，适用于II-IIIA期伴有EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗，但未覆盖IB期患者，直至三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗适应症于2023年12月13日成功准入医保目录，成为首个且唯一*一个在医保目录内覆盖IB-IIIA期NSCLC术后辅助治疗的三代EGFR-TKI，IB期NSCLC患者辅助治疗的负担终得以减轻。医脉通特邀四川省人民医院曾富春教授详解IB期EGFRm+ NSCLC患者辅助靶向治疗最新进展。

IB期NSCLC辅助化疗获益有限，患者治愈之需尚待满足

既往研究结果显示辅助化疗在I-III期NSCLC患者中的5年OS率仅提高5.4%⁸，具有高危因素的IB期NSCLC患者可从辅助化疗中得到生存获益⁷，且从辅助化疗中获益的主要是EGFR野生型的IB期患者，而EGFRm+的IB期患者可能没有获益或者获益有限⁹。真实世界研究同样证实，肺腺癌根治性切除术后，辅助化疗并未改善EGFRm+ IB期患者的生存结局，相比EGFR野生型的IB期患者预后更差¹⁰。

如今，NSCLC治疗已从化疗时代演化成了基于分子检测的精准诊疗时代，与野生型NSCLC相比，EGFRm+ NSCLC的肿瘤细胞往往具有独特的生物学特性和药物敏感性，辅助化疗已不能满足早期EGFRm+ NSCLC患者对疗效的需求，IB期EGFRm+ NSCLC患者应制定更有效的分子靶向治疗策略，以探寻治愈之路³。

靶向药物开启IB期NSCLC辅助治疗新征程，治愈目标有望实现

以EGFR-TKI为代表的分子靶向治疗的问世，彻底改变了既往NSCLC的治疗模式。目前，EGFR-TKI的应用和探索已从晚期拓展至围术期，并在早期EGFRm+ NSCLC术后辅助治疗领域展开了多项探索。既往一代EGFR-TKI辅助治疗的研究探索取得了一定成果，但大多III期研究中仅纳入了II-IIIA期的患者，缺乏IB期证据¹¹,¹²。既往III期RADIANT研究中虽有51%的患者为IB期，但该研究结果最终并未显示厄洛替尼能够延长EGFRm+ NSCLC患者的DFS¹³。此外，当前一代EGFR-TKI辅助治疗研究总生存(OS)获益仍待改善。

第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC突破了一代EGFR-TKI在IB期患者中的疗效局限。ADAURA研究¹⁴⁻¹⁶是首个纳入IB期（AJCC第7版）的辅助EGFR-TKI治疗的III期注册临床研究，在IB-IIIA期EGFRm+（19号外显子缺失或21号外显子 L858R置换突变）NSCLC总人群中，IB期患者在奥希替尼组中占比32%，根据AJCC/UICC第8版分期对ADAURA患者进行重新分期，各分期比例相似，可以指导第八版分期的辅助治疗。

图2. ADAURA研究设计与基线特征

ADAURA研究结果显示，对于IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗的中位DFS为65.8个月（vs. 安慰剂28.1个月，HR=0.27），显著降低疾病复发或死亡风险73%，5年OS率高达88%（vs. 安慰剂78%，HR=0.49，P＜0.001），显著降低死亡风险51%。且无论是否接受过辅助化疗，接受奥希替尼辅助治疗的患者相比对照组均有DFS和OS显著获益，且长期治疗耐受性良好¹⁴⁻¹⁶。

图3. ADAURA研究IB-IIIA期患者DFS曲线

图4. ADAURA研究IB-IIIA期患者OS曲线

在IB期EGFRm+ NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗取得了与整体人群一致的DFS和OS双重获益，4年DFS率高达80%（vs. 安慰剂59%，HR 0.41(AJCC 7th)/0.44 （AJCC 8th)），5年OS率高达94%（vs. 安慰剂88%，HR 0.44），降低了56%的死亡风险¹⁴⁻¹⁶。奥希替尼明确了IB期EGFRm+ NSCLC患者从辅助靶向治疗中的获益，是目前唯一*有IB期适应症且明显带来DFS、OS双重获益的EGFR-TKI。

图5. ADAURA研究根据AJCC分期系统第7版和第8版评估的各分期患者DFS

图6. ADAURA研究根据AJCC分期系统第7版和第8版评估的IB期患者DFS曲线

图7. ADAURA研究IB期患者OS曲线

奥希替尼长期应用安全性良好，早期NSCLC治愈之路可稳步前行

ADAURA研究中，奥希替尼显现出疗效获益与生存获益，还表现出了良好的安全性，并未影响患者的生活质量。尽管奥希替尼的中位暴露时间进一步延长至近3年，仍未出现新的安全事件，与奥希替尼相关的任何不良事件（AE）(91%) 、≥3级AE级 （11%）和严重AE（3%）发生率并未明显增加，与既往报道一致，且无奥希替尼相关的死亡事件发生。同时，患者的生活质量随访结果表明，使用奥希替尼进行辅助治疗的患者维持了稳定的健康相关生活质量（HRQoL），与安慰剂组相比无显著差异¹⁷。

针对IB期EGFRm+ NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗3年已证实可提高5年生存获益，且具有可管理的安全性。但目前辅助靶向治疗在IB期NSCLC患者中的应用仍处于初步探索阶段，仍有较多问题尚待规范化，比如对于获益人群筛选、最佳治疗时长、后续治疗选择等具体问题均有待进一步探讨，进而为患者提供更加精准化、个体化的治疗方案，实现患者最大获益³。

靶向治疗的迭代发展与应用，使NSCLC患者的生存时间得到延长，早已不再局限于5年，NSCLC的治疗如今已逐渐走向慢病化，需要长期用药控制肿瘤进展。奥希替尼辅助治疗时长长达3年，在此期间需进行积极的术后复发监测，以尽早发现肿瘤的复发、转移并及时处理，同时需要对不良反应进行早期识别和积极管理。虽然大多数NSCLC的复发都发生在手术后5年内，但越来越多的证据表明，对于完全切除后存活5年以上的患者，这种风险可能仍高达3.8%~15%¹⁸。因此，建立5年以上的长期随访、监测对确定晚期复发风险、生活质量、卫生保健资源的配置和护理成本的影响十分重要。针对辅助治疗复发监测策略及技术手段也需不断精进，为早期NSCLC患者的长生存之路提供保障。NSCLC辅助治疗获益人群的筛选、方案的优化、不良反应的积极管理、监测策略与技术的发展，最终都将推进NSCLC迈向治愈之路。

小结

ADAURA研究证实，对于IB期EGFRm+ NSCLC，积极实施奥希替尼辅助治疗，可以显著降低患者的复发风险，且长期使用耐受性良好，具有长期生存获益，为患者带来治愈曙光。鉴于高质量循证医学证据的ADAURA研究，奥希替尼获美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐用于IB~IIIA期完全切除的EGFRm+（19号外显子缺失或21号外显子 L858R置换突变）NSCLC患者的术后辅助治疗。未来，奥希替尼在EGFRm+ NSCLC围术期治疗的持续深耕或将满足更多早期患者的治愈之需。

专家简介

- 曾富春 教授 -

四川省医学科学院四川省人民医院电子科技大学医学院主任医师，胸外科副主任，肺移植病房主任

1996年即开展电视胸腔镜手术，近年来专注于胸外科微创手术及终末期肺病的手术治疗

四川省抗癌协会纵隔肿瘤专委会 副主任委员

四川省抗癌协会食管癌专委会 常委

四川省医学会心胸外科专委会 委员

四川省医学会心胸外科专委会腔镜学组 副组长（曾任）

四川省医学会心胸外科专委会食管学组 副组长

成都市医学会心胸外科专委会委 常委

成都康复医学会肺康复专委会 副主任委员

中国康复协会肺康复专委会“围术期肺康复学组” 委员

四川省国际医学交流促进会食管疾病专委会 副主任委员

四川省预防医学会外科与感染疾病专委会 副主任委员

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审批编号CN-126473,过期日期2024-3-18

* 日期截止至2023年12月18日

本文的采访/撰写由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。

撰写：Aurora

审校：Ari

排版：Babel

执行：Squid

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