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在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，备受全球瞩目的CROWN研究公布了其7年长期随访数据，并同步发表于国际顶级期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology），再度引发学术界广泛热议。
此次更新数据的中位随访时间为83个月。结果显示 [1] ，洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，7年PFS率高达55%。尤为值得关注的是，洛拉替尼前两年未进展的患者，第七年仍有约80%保持不进展。此外，洛拉替尼展现出持久且强大的颅内保护效应：自治疗30个月后，未再观察到新的颅内进展事件。安全性方面，7年随访期间因治疗相关不良反应导致的永久性停药率仅为5%，且所有停药事件均发生于治疗前26个月内。
值此契机，吉林大学第一医院的杨雷教授与葛婷雯教授受邀接受访谈，分别从CROWN研究7年数据的里程碑意义、ALK-TKI序贯策略的分子依据、颅内保护的临床决策价值，以及深度缓解与早期症状改善对患者的实际意义等维度，为我们带来深度解读。
7年PFS率55%：晚期实体瘤单药靶向治疗的“十年维度”突破
杨雷教授指出，二代ALK-TKI的一线治疗通常在2~3年随访后PFS曲线即出现明显下降。而洛拉替尼以7年PFS率55%、中位PFS尚未达到的卓越表现，首次将晚期实体瘤单药靶向治疗的生存获益边界推进至以“十年”为单位的维度。这一突破不仅是疗效数字的延长，更从根本上重塑了患者对“晚期肺癌”的生存预期。当超过半数患者能够跨越7年无进展生存门槛，且治疗前2年未进展的患者第7年仍有约80%的保持不进展时，临床实践中的预后评估范式已发生根本性转变。
杨雷教授进一步阐释，洛拉替尼之所以能够支撑如此超长的PFS，核心在于其从源头阻断ALK通路依赖性耐药突变的产生。7年随访的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示 [1] ，洛拉替尼一线治疗后未检测到新发ALK激酶域内二次耐药突变。这一分子特征至关重要——耐药突变不仅是治疗失败的直接诱因，更可导致后续治疗选择大幅收窄、获益时间显著缩短。洛拉替尼凭借其广谱覆盖绝大多数ALK耐药突变位点的能力，在疾病早期即筑牢了靶点防线，使ALK通路介导的获得性耐药难以形成。这种“主动预防”策略赋予了PFS曲线少见的高位平台期，为患者赢得了持续且稳定的疾病控制窗口，也为追求长期“临床治愈”提供了分子层面的可行性。
超长PFS的临床价值不仅体现在时间维度，更体现在对关键临床事件的有效防控。脑转移是ALK阳性NSCLC患者生存质量与预后最为严峻的威胁之一。7年随访数据显示[1]，洛拉替尼将基线无脑转移患者的7年无颅内进展率提升至96%，这一“主动预防”策略意味着，患者在长达数年的生存期中，无需承受脑转移带来的认知功能下降、神经症状负担及治疗方案被迫调整的困扰。当长生存成为现实，维持神经功能完整性与生活质量便显得至关重要。
杨雷教授强调，7年数据还深刻影响了全程管理的整体格局。当一线治疗本身即可为患者争取接近十年的无进展生存时，传统“2+3”序贯模式中将高效药物留作后线补救的假设需被重新审视。数据显示，在“2+3”模式下，44%一线使用二代ALK-TKI的患者因疾病进展而无法接受后续治疗[2]，而“3+X”模式（一线洛拉替尼，后续根据进展情况选二代TKI或其他治疗方案）的累积PFS或可达12.3年[3]。这意味着，选择洛拉替尼一线治疗不仅能够获得更长的首次无进展时间，更是为患者保留了更多的后续治疗可能性与全程管理空间。
“零新发靶内突变”：“好药先用”从源头为全程管理争取主动权
杨雷教授指出，CROWN研究7年随访的ctDNA分析显示，洛拉替尼一线治疗组的进展患者中未检测到新发ALK激酶域内二次耐药突变，其耐药主要源于旁路信号通路激活，以及本次随访新发现的血管生成通路和表观遗传调控通路等新型机制。这一分子特征与此前ALK-TKI治疗的耐药演化规律形成鲜明对比。
研究显示[4]，第一代ALK-TKI耐药后ALK靶内突变发生率约为20%；第二代ALK-TKI耐药后，ALK靶内突变总体发生率可达50%以上，其中G1202R为最高频耐药突变位点。更为关键的是，随着治疗线数增加，ALK通路内复合突变的累积发生率可从一线结束时的约10%升至后线治疗时的约30%[5]。复合突变的积累往往导致后续单药ALK-TKI的有效性大幅削减，后线治疗空间随之压缩。洛拉替尼“零新发靶内突变”的分子特征，打破了这一恶性循环——ALK通路自身不再作为耐药克隆扩增的发源地。
真实世界数据显示，一线使用二代ALK-TKI停药的患者中，近半数因疾病快速进展或体能状态恶化而未能接受二线治疗，意味着大量患者丧失后续治疗机会。而经一线洛拉替尼治疗后，耐药以旁路激活为主，具有相对清晰的分子路径可循，后续可通过联合用药或靶向旁路通路进行干预。通过“好药先用”策略，为全程管理保留了更多后续治疗的可行性。
杨雷教授总结道，在维持长期疾病稳定的过程中，ALK通路自身不再是主要的治疗失败因素，这使得临床医生可将更多精力集中于安全性管理、生活质量维护及合并症处理上。洛拉替尼7年随访因不良反应停药率仅为5%，且主要集中于治疗早期，剂量调整不影响疗效，这些均为全程管理提供了坚实保障。
96%颅内保护率：从“被动应对”到“主动预防”的决策范式转变
葛婷雯教授指出，CROWN研究7年随访数据显示，洛拉替尼在颅内保护方面达到了前所未有的水平。基线无脑转移患者的7年无颅内进展率达96%，且治疗16个月后未再出现新的颅内进展事件；基线伴脑转移患者的7年无颅内进展率达83%，中位至颅内进展时间仍未达到。此前的5年随访数据已显示 [6] ，亚洲人群5年脑转移累积发生率为0%。无论是对已存在脑转移患者的有效控制，还是对未发生脑转移患者的主动预防，洛拉替尼均展现出卓越的临床价值。
葛婷雯教授强调，ALK阳性NSCLC是脑转移发生率较高的驱动基因亚型，约24%~42%的患者在初诊时即伴有脑转移，超过50%的患者最终会发生脑转移 [7] 。“颅内保护”不仅在临床决策中占据重要地位，从患者视角而言亦是核心关切。在疗效、安全性、经济成本等多个维度中，PFS是患者最核心的考量因素，而脑转移风险降低紧随其后，位列第二。这一发现揭示了患者视角下的真实诉求——在追求更长生存期的同时，对避免脑转移及其引发的认知功能下降等后果亦高度关注。当一种治疗方案能够精准回应患者最看重的临床目标时，其在一线决策中的优先地位便具备了更为充分的循证依据。
葛婷雯教授进一步指出，脑转移不仅是预后恶化的标志性事件，更是导致治疗路径中断的主要原因之一。一旦发生颅内进展，患者往往需要接受全脑放疗或神经外科手术，这些干预措施本身可能带来认知功能损伤，同时迫使靶向治疗中断或调整，进而影响全身病灶的控制效果。洛拉替尼通过将颅内进展风险控制在极低水平，从而为患者维持一线治疗的连续性提供了关键保障。从全程管理角度看，颅内保护效应确保了中枢神经系统不成为疾病进展的突破口，为患者的长期稳定控制创造了有利条件。
深度缓解与早期症状改善：从“被动监督”到“主动参与”的管理升华
葛婷雯教授指出，CROWN研究7年随访数据显示 [1] ，洛拉替尼组客观缓解率达81%，中位缓解持续时间超过84个月且仍未达到；5年随访事后分析显示 [5] ，80%的患者靶病灶缩小超过50%，其中34%缩小超过75%。这种深度且持久的肿瘤退缩不仅是影像学层面的数值变化，更直接转化为患者能够感知的临床获益。当肿瘤负荷显著下降时，因占位效应导致的咳嗽、胸闷、呼吸困难等症状随之减轻。患者在治疗启动后不久即能感受到身体状态的积极变化，这种早期反馈对于刚刚开启长期治疗旅程的患者而言，是建立治疗信心的重要起点。
葛婷雯教授进一步阐释，肿瘤患者在接受治疗时，判断疗效通常需等待数月的影像学评估，而此期间患者仅能凭借身体感受进行初步判断。洛拉替尼在第2周期即出现的症状改善，恰好填补了这一等待期的不确定性。患者通过呼吸状态改善、体力恢复等直观体验，能够在短期内形成“治疗正在起效”的积极认知。这种认知对心理预期的塑造具有双重价值：一方面，它帮助患者从确诊晚期肺癌的心理冲击中逐步建立对治疗的信任，将注意力从对疾病的恐惧转向对生存的希望；另一方面，早期症状改善也为患者调整生活方式、规划长期目标给予了信心和方向。
在ALK阳性晚期NSCLC逐步迈向长期生存时代的背景下，治疗依从性已成为贯穿全程管理的核心命题。深度缓解带来的长期无症状状态，使患者能够在治疗期间维持相对正常的生活节奏。而早期症状改善所建立的治疗信心，更为后续数年的持续用药提供了心理基础。当患者确信治疗能够带来可感知的身体改善时，其对不良反应的耐受度可能相应提高，对定期随访和监测的配合度亦会更好。葛婷雯教授总结道，从临床管理角度看，这种由早期获益驱动、通过深度缓解维持的良性循环，使全程管理从医生主导的被动监督转化为患者主动参与的自我管理，对于实现7年乃至更长时间的疾病控制具有切实的临床价值。
结语
CROWN研究7年随访数据与零新发靶内耐药突变的分子证据——共同勾勒出ALK阳性晚期NSCLC治疗的全新图景。洛拉替尼一线治疗不仅将生存边界推进至“十年”维度，更以“好药先用”的策略从源头重塑了全程管理的格局。从临床决策到患者体验，再从颅内保护到症状改善，洛拉替尼正引领治疗ALK阳性晚期NSCLC从“延长生存”稳步迈向“临床治愈”的新时代。
专家简介
杨雷 教授
• 吉林大学第一医院
• 医学博士 主任医师 硕士生导师
• 吉林大学第一医院 肿瘤中心
• 主要从事肺部及泌尿生殖系统恶性肿瘤的诊治工作
• 吉林省研究型医院女子肿瘤学泌尿专业委员会副主任委员兼秘书长
• 吉林省医疗保障协会泌尿系统肿瘤全周期管理专业委员会副主任委员
• 吉林省生物治疗学会第二届理事会常务理事
• 吉林省医疗保障协会肺癌女医师专业委员会常务委员
• 吉林省生命关怀协会肿瘤舒缓治疗专业委员会常务委员
• 中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会精准肿瘤营养学组委员
• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
• 吉林省研究型医院学会妇科肿瘤专委会常委
• 吉林省老年肿瘤协会常委
专家简介
葛婷雯 教授
• 吉林大学第一医院 肿瘤中心 主治医师
• 医学博士 美国路易斯维尔大学访问学者
• 白求恩精神研究会 医学人文分会 理事
• 亚太卫生健康协会叙事医学分会叙事生殖伦理与女性健康学组委员
参考文献：
[1]SHAW A T, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study[J/OL]. Annals of Oncology, 2026: S0923753426008768.
[2] Bauman JR, Liu G, Preeshagul I, et al. Order of treatment with ALK inhibitors and its effect on people with lung cancer in the real world: a plain language summary. Future Oncol. 2025;21(12):1465-1472.
[3]Williams TL, Le H, Doan J, et al. MSR60 Modeling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First Line Setting of ALK+ aNSCLS As a Case Study. Value in Health 2024;27(12):S449.
[4]GAINOR J F, et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer［J］. Cancer Discov, 2016, 6(10): 1118-1133.
[5]Gainor JF, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov 2016;6(10):1118-1133. (In eng).
[6]SOLOMON B J, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK -Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(29): 3400-3409.
[7]Griesinger F, et al. Oncotarget. 2018 Oct 12;9(80):35181-35194
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