盘点2023 | 武爱文教授：2023年度结直肠癌治疗研究进展|手术|放疗|武爱文|治疗|结直肠癌|肿瘤

高宇晔，黄泳霖，武爱文（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心三病区消化系统肿瘤整合防治全国重点实验室，北京 100142）

基金项目：国家自然科学基金（82173156）；扬帆计划-重点医学专业（ZYLX202116）；首都特色临床研究（Z221100007422030）；北京市医院管理中心临床医学发展专项经费资助（ZLRK202327）

通信作者：武爱文

E-mai：wuaw@sina.com

黄泳霖和高宇晔为并列第一作者

武爱文教授

主任医师教授博士研究生导师

北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区主任

中国抗癌协会理事

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委

北京癌症防治学会肿瘤个案管理专业委员会主任委员

北京抗癌协会常务理事

北京抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员

北京抗癌协会科普专业委员会主任委员

中华医学会外科学分会实验和转化学组委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤医师分会TaTME专业委员会副主任委员

中国医师协会结直肠医师专业委员会委员

中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员

中国医师协会肛肠专业委员会委员

北京医师协会手术技艺研究会委员

第七、八、九、十、十一届全国胃癌学术会议（2013-2016）秘书长

第十二届国际胃癌大会秘书长（2017）

【摘要】结直肠癌已成为我国卫生健康领域面临的最重要挑战之一。近年来结直肠癌治疗的主要特点为：早期病例逐步增多，内镜治疗比重提高；传统手术疗效确切，手术范围呈现稳步缩小趋势；局部晚期患者新辅助治疗模式多样化，选择需个体化；晚期疾病精细化诊治趋势明显，疗效稳步提升但突破难。治疗目标、治疗手段、患者选择等呈现多样化趋势，这是医学技术和人文理念相互培育和共同成就的结果。本文将回顾介绍2023年度结直肠癌治疗研究进展。

【关键词】结直肠癌；综合治疗；个体化；生存时间；生活质量

结直肠癌是全球最常见的三大癌症之一，在我国恶性肿瘤发病率中位居前列，也是癌症死亡的第二大原因[1-2]。中国国家癌症中心2022年的数据显示，结直肠癌在男性患者中发病率排名第4，死亡率排名第5；在女性患者中发病率排名第3，死亡率排名第4[3]。除了人口老龄化外，肥胖、体力活动不足和吸烟习惯也会增加结直肠癌的风险。目前，手术治疗仍然是治愈结直肠癌的一线治疗方法。尽管手术技术、化疗和放射治疗（简称放疗）取得了进步，结直肠癌的异质性仍会带来治疗过度或治疗不足的现状。早期结直肠癌可进行内镜治疗，包括内镜下黏膜切除术和内镜下黏膜下剥离术。由于进展期结直肠癌淋巴结转移的发生率较高，因此淋巴结清扫是手术治疗的一个组成部分。传统的开放手术已发展为腹腔镜手术和机器人手术。此外，＞20%的病例表现为转移性疾病，并且呈现年轻化趋势。当疾病进展时全身治疗成为提高生存率的关键，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗。

整体而言，近年来结直肠癌治疗的主要特点为：早期病灶逐步增多，内镜治疗比重提高；传统手术疗效确切，手术范围呈现稳步缩小趋势；局部晚期患者新辅助治疗模式多样化，选择需要个体化；晚期疾病精细化诊治趋势明显，疗效稳步提升但突破难。治疗目标、治疗手段、患者选择等呈现多样化趋势，这是医学技术和人文理念相互培育和共同成就的结果。本文归纳2023年度结直肠癌相关重要文献、国际国内学术会议报道，并征询部分专家的意见，围绕手术治疗、围手术期治疗策略、转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗等进行总结，旨在为结直肠癌的多学科治疗提供最新进展信息。

1、外科治疗

1.1 内镜治疗

近年来，随着消化内镜技术的发展，消化道早期癌及癌前病变的检出率逐步提高。结肠镜检查比例从68.0%增加至80.4%，其中Ⅰ期结直肠癌确诊比例为17.8%，Ⅱ期结直肠癌确诊比例为29.0%[4]。2023年美国一项国家性观察性研究显示：常规结肠镜检查可使结直肠癌发病率降低约40%，死亡率降低约60%[5]。结直肠癌的癌前病变主要有腺瘤性息肉、锯齿状息肉和息肉病。结直肠早期癌及癌前病变的内镜治疗主要适应证为局限于黏膜及黏膜下结直肠癌、结直肠腺瘤、锯齿状息肉、高级别上皮内瘤变、黏膜内癌或黏膜下浅浸润癌等。对于上述病变内镜下切除治疗方式包含内镜下息肉切除术、内镜下黏膜剥离术、内镜下黏膜切除术，相较于传统手术均具有手术创面小、时间短、术后并发症少等优势。

结肠镜可对直肠、结肠及部分末端回肠进行检查和处理。近些年结肠镜的发展在诊断与治疗两大主要方向上可谓是成果显著，数目可观的多中心、大样本、高质量的随机对照研究稳步进行。诊断方面，第一是通过增强可视化工具来提高腺瘤检出率（adenoma detection rate，ADR），如联动成像技术、窄带成像、联合胶囊内镜、结肠镜辅助装置（Endocuff、EndoRing、G-EYE和AmplifEYE等）等，通过增强对结肠黏膜的观察，提高ADR[6-10]；第二是人工智能辅助病变检测，计算机辅助检测系统（computer-aided detection，CADe）可在传统结直肠镜检查上辅助病变的检出，提高ADR[11-12]；法国一项真实世界研究表明：在常规结肠镜检查中加入CADe可以提高ADR[12]。值得注意的是人工智能辅助诊断的价值主要体现在早期病变。西班牙一项纳入3 213例患者的多中心随机对照研究指出，对于进展期结直肠病变CADe并未增加ADR，而这或许与病灶明显、对照组检出率高相关[13]。意大利和瑞士一项联合CADe与黏膜暴露装置（mucosa-exposure device，MEC）对比单纯使用CADe的多中心随机对照研究显示：CADe联合MEC的ADR可在单纯使用CADe的44.0%上进一步提高至49.6%[14]。治疗方面，冷圈套息肉切除术（cold snare polypectomy，CSP）对于范围＜10 mm的肠息肉为标准的治疗手段。而今年澳大利亚团队在Endoscopy杂志上报道了一项多中心观察性研究数据：CSP可适用于形态学合适的10～19 mm非带蒂结肠息肉（包括常规腺瘤），其中切缘阳性率为2%，中位随访9.7个月的复发率为1.7%，不良事件率为3.4%[15]。而对于比较困难的结直肠病变（如腺瘤复发、非颗粒型大肠侧向发育型肿瘤等），内镜下全层切除相较于内镜下黏膜切除术具有相同的安全性及有效性[16]。

癌症知识的普及、早期癌筛查的推广使得结直肠癌的检出率、发病率逐年增高，早期肿瘤占比亦在增大，内镜检查及治疗的作用愈发凸显。早期肿瘤的内镜治疗可以避免传统手术创伤，尽可能地保留器官功能。但如何规范早期肿瘤的检出与治疗，挖掘内镜治疗潜力、扩大内镜治疗适应证（如复发腺瘤），从而使得更多患者豁免外科手术治疗还需进一步探索。此外，对于内镜治疗后切缘阳性的病例，如何做好与外科的衔接工作仍需要多学科的磨合，如何提高治疗后病变位置的识别与标记能力、标准化术前或术中定位流程，均有利于术中判断肠切除范围、减少不必要的损伤。

1.2 手术治疗

手术治疗被认为是目前结直肠癌最为有效的治疗手段，尤其是对于早期及局部进展期结直肠癌。胚胎发育学说及膜解剖的深入研究，促进了开放及微创手术的发展，提高了手术质量及肿瘤学结局。微创手术的优势及潜力更加深入人心并不断被挖掘，机器人手术也正在蓬勃发展。

近年来的研究多围绕手术方式和范围进行。来自挪威的一项纳入135例患者的开放标签前瞻性随机对照研究显示，腹腔镜手术对比开腹手术中央组淋巴结（D3淋巴结）清扫是安全的，腹腔镜组并发症率似乎更低（42.8%∶38.4%，P＝0.372）[17]。直肠癌手术肠系膜下动脉的结扎水平争议颇多。来自意大利的HIGHLOW研究长期随访结果显示，无论高位还是低位结扎肠系膜下动脉，其5年远处转移、盆腔复发、总生存（overall survival，OS）率、疾病特异性生存率、无病生存（disease-free survival，DFS）率均相近[18]。在短期结局方面，左半结肠手术中保留肠系膜下动脉、乙状结肠癌手术血管高位结扎、直肠癌手术保留肠系膜下动脉血管鞘可以减少术后并发症、更好地保留排便排尿功能[19-21]。

利用腹腔镜、机器人、肛门内镜微创手术或软质内镜等设备平台，实现手术实时可视化，减少了显露盲区和死角及术中手术意外事件的发生，可帮助医师完成腹盆腔内各种常规手术操作，弥补传统开腹手术的各种不足。经肛门全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，TaTME）可以补足传统经腹TME手术治疗超低位直肠癌远端切缘不足的缺陷，尤其是对于肥胖且骨盆狭窄的男性患者。与标准经腹TME相比，TaTME可以更清楚地界定切缘。Liu等[22]研究证实了TaTME手术的可行性及安全性；同时，国外的Ta-LaTME研究发现：中低位直肠癌经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，Ta-TME）的开腹中转率仅为2%，显著低于腹腔镜直肠系膜切除术组（laparoscopic total mesorectal excision，La-TME，）的20%[23]。而经自然腔道（直肠、阴道）取标本手术可避免体表辅助切口，美容功能逐渐受到患者的青睐及医师的重视。相关随机对照研究结果显示：经自然腔道（直肠、阴道）取标本手术组比传统腹腔镜手术组，在肿瘤治疗效果相近时（5年OS率为90.0%∶83.3%，DFS率为90%∶83%），在短期的手术结局方面术后疼痛程度更低、排气时间更快[24-25]。

机器人辅助腹腔镜手术通过计算机控制的、可设定程序来帮助手术器械定位和操作。此类手术具有微创手术术后疼痛轻、美容切口、恢复时间短、住院时间短等优点。Park等[26]的一项多中心随机对照研究均进一步证实相关优点，且病理学结果相近[26-27]。也有研究显示：相较于需要主刀医师、一助及扶镜手默契配合的腹腔镜手术，在机器人手术中熟练主刀医师的手术舒适度更高[28]。

分子显像技术是指在活体状态下，应用医学影像学方法来显示活体内细胞、分子或基因水平的生物学、病理学过程，其提高手术精准性的可能逐渐受到国内外同行的关注。吲哚箐绿（indocyaninne green，ICG）荧光显像技术相较于白光腹腔镜在乙状结肠癌和直肠癌术中可提高D3淋巴结识别及切除数量[29]。不仅如此，日本一项招募850例患者的研究结果显示：ICG荧光显像也被用于中低位直肠癌手术吻合口血运的判断，ICG组相较于对照组可降低4.2%吻合口漏的发生率[30]。另外，美国正在进行一项小样本的Ⅱ期临床试验显示了氯化普地沙铵在结直肠手术中输尿管呈现的可能性及安全性，以期避免手术相关的输尿管损伤，结果令人欣喜[31]。

1.3 围手术期管理

过去几十年中，择期结直肠手术患者的围手术期护理模式在不断转变[32]。2005年欧洲临床营养和代谢委员会提出了快速康复外科相关理念与临床路径，定义为术后恢复增强（enhanced recovery after surgery，ERAS），旨在降低患者围手术期的应激、维持术后各器官的正常生理功能并加快患者术后的康复缩短住院时长[33]。随着研究的进展，越来越多可能加速患者恢复正常活动水平的方案被提出，如优化麻醉药物使用、合理开展术后运动、筛选合适患者尽早拔除尿管及电子媒介宣教[34-39]。这是一种综合性、多元化、多学科策略，需要患者、外科医生、麻醉科医师、康复医师、护理人员、护工、家属和医院管理系统的参与和投入。

手术标准化推广及培训使得结直肠手术的质量得到良好控制，但随着结直肠癌发病率的上升，医院床位的周转率面临巨大压力。如何优化就诊流程、保证安全前提下加速患者康复进程、完善出院后随访、提高病房救治水平成为临床关注的重点问题。近年来在ERAS基础上的结直肠癌术后快速出院方案被提出，称为日间手术或当日出院。美国和法国研究团队的研究结果均提示：对高选择性患者实施日间结直肠手术是安全和可行的[40-41]。笔者中心数据显示：23例高选择性结直肠癌接受高级别ERAS康复方案在48 h出院的患者，对比同期82例名未接受高级别ERAS康复方案的患者，30 d的总并发症发生率（13.0%∶18.3%）、再住院率均相近（尚未发表）。但需保障前提是优化的围手术期管理流程及一系列措施保障患者出院后的安全性。

1.4 小结

临床医疗技术进步和解剖生理学的发展提高了手术的可视化能力。手术方案不断优化、手术方式多样使得手术的应用范围愈加广泛。对于晚期肿瘤，在药物疗效提高的前提下，转化治疗后手术切除“治愈”成为可能，使得外科手术领域有所拓展。而对于早期、进展期结直肠癌的常规手术治疗而言，手术范围有序缩小，伴随更小的切口、更少的切除、更多的器官保留等。根据临床病理学研究结果，只有＜3%的直肠癌向远端浸润＞2 cm，制定了低位直肠癌远端切缘标准。如何在现如今“标准”手术方式下进一步缩小切除范围是未来研究的重点。自体血液标志物定位、荧光显像、人工智能等技术的兴起有望判断全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）后病变位置、肿瘤活性及肿瘤浸润深度，可辅助医师做到更精确地切缘切除及淋巴结清扫并实现手术个体化，避免不必要的切除以期缩小手术；但精度低、准确性差、特异性标志物缺乏仍是限制其发展的瓶颈。

2、围手术期治疗

围手术期治疗已被证实可以有效降低肿瘤分期并减少复发和转移[42-45]。新辅助放化疗或新辅助化疗后进行根治性切除序贯进行辅助治疗被认为是局部进展期结直肠癌的最佳治疗模式，然而新辅助治疗的最佳治疗方法尚未明确，2023年结直肠癌特别是直肠癌新辅助治疗依然是研究的热点领域。

2.1 新辅助治疗

2.1.1 “加法”治疗研究发现化疗、放疗与免疫治疗之间存在协同作用[46-47]。在围手术期如何使用免疫治疗以及免疫治疗适用人群成为热点问题。错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）、微卫星高度不稳定型（microsatellite instability-high，MSI-H）结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的敏感性显著高于错配修复完整（proficient mismatch repair，pMMR）、微卫星稳定型（microsatellite stability，MSS）、MSI-低度不稳定型（microsatellite instability-low, MSI-L）患者[48-51]。然而，40%～60%的MSI-H结直肠癌对免疫治疗具有固有耐药性[48,52]。因此，目前主要的挑战仍是为大多数pMMR、MSS和不敏感MSI-H患者提供更多免疫治疗方案[53]。一项随机对照Ⅲ期UNION研究，探索了新辅助短程放疗序贯化疗联合卡瑞利珠单抗对比长程同步放化疗序贯化疗治疗局晚期直肠癌[54]。该研究在2023年欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年度会议上报道了研究结果：共入组231例T3～T4期或N＋期直肠腺癌患者，随机分配至CAM（CAM为卡瑞利珠单抗）＋CAPOX（CAP为卡培他滨，OX为奥沙利铂）组（113例）和CAPOX（CAP为卡培他滨，OX为奥沙利铂）组（118例），结果显示：CAM+CAPOX组pCR率显著高于CAPOX组（39.8%∶15.3%，P＜0.001），达到主要终点。对比研究者之前进行的单臂Ⅱ期试验46.2%的pCR率略低[55]，但该研究进一步验证了短程放疗联合免疫治疗的安全性与可行性，无事件生存和OS率是否提高还有待于后续随访。笔者中心开展的一项前瞻性Ⅱ期临床试验（PKUCH-R04试验），入组患者是高风险因素的局部进展期中低位pMMR直肠癌患者，不同于UNION研究的是本中心采用了CAPOX诱导化疗联合卡瑞利珠单抗序贯长程放化疗和巩固化疗，48%患者达到了临床完全缓解（clincal complete remission，cCR）[56]。这些研究不仅为术前TNT联合免疫治疗提供指导性依据，同时也为新辅助放化疗联合免疫治疗治疗pMMR/MSS的进展期结直肠癌提供了新的选择。

为了提高免疫治疗疗效和应答率并克服部分dMMR/MSI-H的肿瘤原发性或获得性耐药，针对潜在免疫治疗靶点的研究大放异彩。在2023年ESMO年度会议上报道了NICHE-3研究的阶段性结果，该研究探索了MSI-H/dMMR型Ⅰ～Ⅲ期可切除局部晚期结肠癌患者进行纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（LAG-3单抗）新辅助免疫治疗后手术的效果[57]。这种程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂联合LAG-3单抗的全新免疫联合方案将pCR率提高至79%，且不良反应似乎有所降低。另外一项针对局部dMMR/MSI-H的肿瘤免疫治疗的IMHOTEP研究，在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO）年度会议上上报道了中期结果，40.7%的可切除dMMR/MSI-H结肠癌经过新辅助帕博利珠单抗治疗后可达到pCR，提示术前PD-1抑制剂的持续时间对pCR率有影响[58]。因此，对dMMR/MSI-H的非转移性直肠癌，无论是单纯PD-1抑制剂治疗还是双免疫治疗均可被考虑选择，单纯免疫治疗或可替代放化疗和手术治疗可增加器官保留机会。

2.1.2 “减法”治疗近年来TNT策略进一步提高了局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的肿瘤消退百分比和pCR率，减少了局部复发可能性。然而，TNT的远处转移率仍然存在，且TNT的生存获益存在争议，对早期患者有过度治疗的风险[59-60]。自2020年以来，RAPIDO[45]、PRODIGE-23研究[58]对临床实践产生了重大影响，成为新的LARC围手术期治疗标准。现在认为使用TNT方法是Ⅱ、Ⅲ期特别是存在高风险特征的LARC患者的首选。然而，PROSPECT研究为LARC患者提供了新的选择[61]。与上述研究不同的是，PROSPECT研究侧重于中低风险，分期为cT2N1、cT3N0期或cT3N＋期的中、高位LARC，患者被随机分配接受新辅助mFOLFOX6方案（第1天：奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2和氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，然后2400 mg/m2超过46 h连续滴注）和选择性长程放化疗（实验组）或标准术前长程放化疗（对照组）。FOLFOX组的DFS不劣于放化疗，两组的局部复发率和OS率相似。该研究与FOWARC研究存在相似性[62]，表明经过挑选后肿瘤位置较高、局部复发风险不高的LARC患者可以考虑省略放疗，由单纯新辅助化疗来取代“三明治”式的同步放化疗，有效避免了放射治疗对患者盆底功能、术后并发症带来的负面影响。另一项由中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授牵头的CONVERT研究探索了CAPOX新辅助化疗对比放化疗治疗未受累直肠系膜的LARC，同样阐明排除高危复发风险的患者可以接受新辅助化疗替代传统的放化疗，为LARC围手术期治疗做减法[63]。PROSPECT研究入组患者分期相对较早，而对于T4期或淋巴结转移较多的患者，可否给予三药新辅助化疗来避免放疗的作用有待后续研究。

随着TNT和免疫治疗的发展，一小部分获得pCR或cCR的患者有机会避免手术，而采取观察和等待策略。对直肠癌患者的精准分层有助于筛选出适合等待观察和器官保留的患者，从而避免手术带来的器官功能损害。有针对性地选择患者、制定最佳的TNT策略，使更多的患者有机会被考虑作为器官保留的候选者。2022年Cercek等[64]的试验结果显示在5%～8%的dMMR的直肠癌患者中，使用PD-1抑制剂迄今为止已取得了显着的cCR率，并为长期器官保留打开了大门。2023年陈功教授团队的另一项Ⅱ期研究被报道，在接受4个周期信迪利单抗治疗的16例T3～T4期或N＋期dMMR的直肠癌患者中，75%（12/16）实现了cCR或pCR，9例患者选择了“观察和等待”策略，中位随访17.2个月后无一出现疾病复发[65]。这些令人鼓舞的发现表明，在ICIs治疗后达到cCR的dMMR的直肠癌患者可能是“等待观察”方法的合适人选。本中心PKUCH-R01研究同样对患者进行了风险分层和个体化治疗，cT2、cT3期直肠癌患者接受长程序贯CAPOX化疗，结果发现：64例患者中31例（48.4%）实现了cCR，41例（64.1%）接受了保肛手术[66]。展望未来，对合适的直肠癌患者进行分层治疗后，器官保留都应作为一种可考虑的治疗方案。

2.2 辅助治疗

辅助治疗是一种全身治疗，旨在降低复发风险并增加治愈患者的比例[67]。如何选择辅助治疗的方案来达到有效治疗的同时而不增加过度治疗的风险，近年受到国内外同行的关注。随着微小残留病灶检测的不断发展可对患者进行分层研究，可将复发风险低、手术治愈概率高的患者与复发风险高、化疗绝对获益更大的患者区分开来，通过剂量调节来提高辅助治疗效果[68]。2023年ESMO年度会议上公布了前瞻性PEGASUS试验结果，入组患者为高危Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者，探索其治疗干预的可行性；术后窗口期检测外周血循环肿瘤细胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）阳性患者接受CAPOX双药治疗，ctDNA阴性患者接受卡培他滨单药治疗，而辅助化疗后ctDNA阴转阳患者接受FOLFIRI升级治疗，反之则降为卡培他滨治疗[69]。结合目前研究的结果，术后ctDNA阴性而采用单药治疗的患者整体复发率较低，与去年的DYNAMIC研究保持一致[70]。PEGASUS研究进一步证明了术后窗口期ctDNA阳性是指导Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的生物标志物。

国内外对于辅助治疗的治疗方案也有新的进展。来自新加坡的ASCOLT研究招募高危Dukes B、Dukes C型结直肠癌患者，其主要终点是DFS时间，次要终点是5年OS时间[71]。该研究首次探索根治性手术切除并完成标准辅助治疗后口服阿司匹林能否有效预防复发或转移，接受过手术和奥沙利铂化疗的患者口服200 mg/d阿司匹林或安慰剂，持续3年。然而，在2023年ESMO年度会议上该研究被报道未达到主要研究终点，阿司匹林和安慰组生存相似[72]。可见，阿司匹林预防癌症的作用还有待进一步验证。除此之外，辅助治疗联合免疫治疗也是近两年的热点，目前有两项Ⅲ期研究正在进行（ATOMIC和POLEM研究）。ATOMIC试验（NCT02912559）评估了阿替利珠单抗（程序性细胞死亡配体1抑制剂）与FOLFOX辅助治疗对比FOLFOX单独治疗的效果，入组患者为dMMR/MSI-H的Ⅲ期可切除结肠癌。另一项POLEM研究（NCT03827044）评估了dMMR/MSI-H或POLE突变的Ⅲ期结肠癌患者接受标准辅助化疗后使用阿维单抗（PD-L1抑制剂）对比单独接受氟嘧啶类化疗的疗效。未来期待免疫治疗在结直肠癌的辅助治疗中取得有潜力的进展。

2.3 小结

现有的长程或短程放疗联合免疫治疗、新辅助化疗等模式均有显著优势，包括改善pCR、DFS和OS获益、肿瘤降期和潜在的器官保存。鉴于微卫星状态在指导治疗决策方面的重要性及其对患者及其亲属的潜在遗传影响，建议患者应在开始新辅助治疗之前评估MMR状态。在围手术期治疗方面，关键要考虑患者的具体特征，并进行全面的多学科讨论。对于分期较早的中段直肠癌，免除放疗成为一种治疗趋势。对于pMMR/MSS的患者，免疫治疗联合新辅助放化疗可以提高肿瘤退缩百分比。另外，对患者精准分期分层，在协作决策过程中选择合适的治疗方案在当下尤为重要。

3、不可切除结直肠癌的治疗

3.1 结直肠癌肝转移

对于不可切除的结直肠癌肝转移（colorectal-cancer liver metastases，CRLM），全身治疗是有利的治疗选择。除了提高生活质量和延长生存时间外，有效的全身治疗可以将不可切除的病灶转变为可切除的病灶，这被称为转化治疗[73]。既往研究证明，在转化治疗中使用FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶联合亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康）可以最大限度地缩小肿瘤，并改善可能切除的CRLM患者的最终手术结果[74]。化疗与靶向治疗相结合可为耐药患者带来更好的结果[75]。针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的药物通常与化疗药物联合使用。在2023年ESMO年度会议中报道了CAIRO5研究的最新进展：对比初始不可切除CRLM患者中4种不同转化方案的优劣，其中A、B组纳入右半结肠肿瘤和/或RAS、BRAF突变型患者，治疗方案为双药化疗（FOLFOX、FOLFIRI方案）联合贝伐珠单抗对比三药化疗（FOLFOXIRI方案）联合贝伐珠单抗；C、D组纳入左半结肠且RAS、BRAF野生型患者，治疗方案为双药化疗（FOLFOX、FOLFIRI方案）联合贝伐珠单抗对比双药化疗（FOLFOX、FOLFIRI方案）联合帕尼单抗[76]。对右半结肠癌而言，三药联合贝伐珠单抗对比两药联合贝伐珠单抗中位PFS时间、客观缓解率有显著获益，但中位OS时间并未获益（是否仍然需要给予患者三药联合高强度的化疗方案还有待进一步探索）；在C、D组对比中，两药联合帕尼单抗对比联合贝伐珠单抗客观缓解率有显著获益，但中位OS时间和PFS无明显获益。另外，在4个队列中经过转化治疗后能够获得局部治疗的患者生存时间均有明显延长，这彰显了治疗过程中多学科合作尤其是局部治疗的重要性。

3.2 mCRC后线治疗

2023年发表的重要研究以致癌驱动因素为标准对晚期患者进行了划分，为结直肠癌精准治疗带来了新的思考。SUNLIGHT研究报道了联合TAS 102和贝伐珠单抗的疗效[77]。该研究参与者被随机分为两组，第1组接受TAS 102联合贝伐珠单抗，第2组接受TAS 102，主要结局是OS时间。结果表明：TAS 102和贝伐珠单抗联合治疗可改善OS时间。因此，TAS 102联合贝伐珠单抗或成为难治性mCRC的有效治疗选择。另一项Ⅲ期CodeBreaK300研究同样针对mCRC，不同于SUNLIGHT研究，CodeBreaK300基于生物标志物进行了人群筛选；比较了KRAS G12C抑制剂索托拉西布联合EGFR抑制剂帕尼单抗与标准治疗对化疗难治性KRAS G12C突变的转移性直肠癌患者的疗效[78]。该试验将患者随机分配至标准剂量的帕尼单抗加索托拉西布、较低剂量的帕尼单抗加索托拉西布或研究者选择的瑞戈非尼或TAS 102。与标准治疗相比，帕尼单抗加索托拉西布的两种组合PFS时间均有显着改善。CodeBreaK300试验结果证实，联合靶向治疗与更高的肿瘤缓解率相关，且足剂量的索托拉西布带来更好的治疗效果。因此，针对KRAS G12C、BRAF V600E或HER2阳性的致癌驱动因素的靶向治疗对mCRC和高肿瘤负荷的患者可能很有价值。未来，针对各个亚型的相关研究和靶向治疗药物开发齐头并进，对结直肠癌的精准分层会革新晚期肠癌患者的治疗布局，值得期待。

3.3 小结

目前治疗伴有MSS的mCRC的标准疗法是根据KRAS、NRAS表达状态以及原发肿瘤位置，将传统的两药或三药化疗方案与VEGF、EGFR抑制剂治疗相结合。而对于MSI-H /dMMR的mCRC患者，Ⅲ期随机对照试验（Keynote 177）证实了帕博利珠单抗作为一线疗法的疗效。针对ERBB2扩增和KRAS G12C突变等其他罕见分子分型，也在积极开发新的药物。对于KRAS G12C突变的患者，索托拉西布联合EGFR抑制剂的疗效显著，但还需要更大样本验证。分子检测对于mCRC最佳一线及后续治疗方案的选择以优化疗效越来越重要，化疗联合靶向治疗乃至于免疫治疗可能为延长mCRC患者生存时间提供了更多可能。随着更多分子治疗靶点的发现，更多的mCRC患者将会从中受益。

参考文献：

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