TCE TALK巅峰对话 | 陆舜教授 & Martin教授以塔拉妥单抗的破局之道，共议小肺免疫治疗新纪元|免疫|单抗|塔拉妥|放疗|治疗|肺癌|肿瘤|陆舜

导读

小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中侵袭性极强的亚型，一线治疗后复发风险高，且二线及后线传统治疗获益有限，整体治疗选择极为匮乏，临床亟需新型治疗选择以突破现有困境。随着靶向 DLL3/CD3 的双特异性T细胞衔接器（TCE）塔拉妥单抗（tarlatamab）问世，以全新的“定向免疫”机制为SCLC 治疗带来革命性突破。在其全球多中心DeLLphi-301中，塔拉妥单抗刷新ES-SCLC后线治疗生存纪录，为后线治疗患者带来长达15.2个月的总生存期（OS）获益。结合中国DeLLphi-307研究结果，塔拉妥单抗已正式获批用于既往接受过至少2种系统性治疗(包括含铂化疗)失败的ES-SCLC成人患者，为ES-SCLC患者后线治疗带来全新治疗选择。

值此之际，「TCE TALK」中外圆桌对谈栏目应运而生，旨在搭建国际化学术交流平台，推动SCLC诊疗理念革新与全球前沿进展共享。栏目首期以“To Cure ES-SCLC：塔拉妥单抗破局小肺治疗数载寒冬”为主题，诚挚邀请到上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授和DeLLphi-303研究全球Leading PI、德国德累斯顿国家肿瘤疾病中心 Martin Wermke 教授，共同探讨小细胞肺癌治疗策略升级路径与实践，为全球SCLC诊疗发展提供权威指引，以启新思。

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TCE启幕

陆舜教授

很荣幸邀请到Martin Wermke教授共话SCLC治疗革新。Martin Wermke教授作为塔拉妥单抗DeLLphi-303研究主要研究者（Leading PI）并参与其多项关键Ⅲ 期研究，为该创新药物临床转化作出卓越贡献。当前，塔拉妥单抗已获国家药品监督管理局‌（NMPA）批准三线及后线适应症，二线适应症获批在即，同时一线治疗全球多中心Ⅲ期研究正稳步推进。期待本次对谈围绕TCE作用机制、疗效数据及安全性管理展开深度研讨，未来携手共促前沿成果落地。

Martin Wermke 教授

很荣幸能受邀参与本次圆桌对话。当前小细胞肺癌仍存在巨大未满足临床需求，而塔拉妥单抗作为里程碑式创新药物，已在中国获批ES-SCLC三线治疗适应症，并有望治疗前移以全面重塑临床治疗格局。面对预后极差的SCLC患者群体，亟需全球专家深度协作、持续探索优化治疗策略。期待与各位同道深入交流、共研方向，携手开展国际合作，为改善SCLC患者生存贡献力量。

TCE论道

塔拉妥单抗以锚定DLL3创新性靶点开创SCLC“定向免疫”新局

Martin Wermke 教授

塔拉妥单抗是一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），作为SCLC领域的突破性创新疗法，您认为基于DLL3靶点的生物学特性，该药物在作用机制层面具有哪些独特优势，以及塔拉妥单抗在SCLC治疗格局中的临床定位与应用潜力？

陆舜教授

DLL3在SCLC细胞和正常细胞上高度差异化的表达模式，超80%的SCLC肿瘤显示高DLL3表达。目前，除传统化疗外仅塔拉妥单抗与芦比替定获批ES-SCLC后线适应症，但芦比替定作为化疗药物其应用毒性较高，塔拉妥单抗作为DLL3/CD3双特异性TCE，可介导T细胞通过“定向免疫”机制精准杀伤肿瘤细胞，且具有化疗药物不具备的显著免疫拖尾效应。若患者接受塔拉妥单抗治疗后2年无进展即可长期获益，ES-SCLC患者的5年生存率显著提升。目前，塔拉妥单抗的ES-SCLC后线适应症已相继在美国、中国获批上市，欧洲亦即将获批，全球可及性正加速提升。此外，塔拉妥单抗疗效获益及整体安全性优于靶向DLL3的ADC药物，且其不良事件主要集中在前2-4个治疗周期，后续治疗风险显著降低，患者更易回归正常生活，生活质量得以提升。塔拉妥单抗作为SCLC领域数十年革命性突破，有望成为该领域治疗基石药物。

塔拉妥单抗颅内疗效初显，应用获益-风险比优势突出

塔拉妥单抗在脑转移患者中显示出独特的抗肿瘤活性，您认为如何解释这一差异化优势？

Martin Wermke 教授

DeLLphi-304研究纳入经治或未经治无症状脑转移患者，目前暂无明确颅内疗效数据，仅部分病例提示未经治脑转移患者可能获益，同时需关注免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生风险，建议在首次给药后进行密切监测。此外，DeLLphi系列试验证实塔拉妥单抗治疗ES-SCLC疗效显著，DeLLphi-303研究中一线维持治疗客观缓解率（ORR）超20%，部分患者持续缓解超4年；DeLLphi-301研究中治疗ES-SCLC经治患者的ORR达40%；DeLLphi-304研究中，塔拉妥单抗对比化疗治疗一线含铂化疗后进展患者的中位OS延长超5个月（13.6个月 vs. 8.3个月），这意味着超过一半的患者在治疗开始一年后仍然存活。值得注意的是，不同于化疗耐受性随治疗周期延长而下降，塔拉妥单抗不良反应主要发生于首次给药，且随治疗进程其耐受性持续提升，展现出更优的长期治疗依从性潜力。

陆舜教授

DeLLphi-304研究中，塔拉妥单抗为脑转移亚组带来OS HR值达0.45。目前，尽管无法明确其颅内疗效是否是与放疗存在协同作用，但提示脑转移患者或为塔拉妥单抗治疗潜在获益优势人群。

联合抗血管生成药物和放疗各存挑战，多治疗手段联合模式有待探索

免疫治疗已成为小细胞肺癌的标准治疗，您如何看待将其与放疗或抗血管生成治疗联合应用的临床实践？

陆舜教授

免疫治疗已成为小细胞肺癌标准方案，但联合策略需谨慎评估。抗血管生成药物方面，尽管安罗替尼在中国获批三线适应证，且联合化疗可延长PFS，但OS获益有限，四药方案毒性显著且生存数据不佳；仑伐替尼在肺癌中亦未显效。长期应用更需关注高血压、蛋白尿等累积毒性，三线治疗窗口短暂，联合抗血管生成治疗的整体获益-风险比不佳。放疗联合方面，寡转移患者或可转化为PFS获益，但放疗质控困难、标准不一，亟需统一规范的临床试验验证。我们团队正开展TCE对比安罗替尼的随机对照研究，预计年底公布结果，有望为三线治疗优选提供更多循证证据。

Martin Wermke 教授

中国及全球肿瘤研究进展迅速令人振奋，多种新型药物不断涌现，标志着患者治疗新纪元的开启。放疗在控制寡进展及降低诱导治疗后残余肿瘤负荷方面具有明确价值，诱导方案中免疫联合化疗±塔拉妥单抗可延缓耐药发生。然而，临床亟需探索与化免方案及TCE类药物兼容的更完善放疗方案。未来挑战在于精准识别TCE耐药患者并制定个体化处理策略。期待通过持续全球协作，共同推动小细胞肺癌治疗进展。

TCE较CAR-T具安全性优势，TCE治疗监测与毒性管理策略有待探索

陆舜教授

按照美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）指南，细胞因子释放综合征（CRS）只需根据症状本身来监测，无需进行血常规等实验室检查。那么您监测淋巴细胞计数的目的是什么呢？

Martin Wermke 教授

监测淋巴细胞计数是TCE治疗管理中常规事项，其降低常为一过性改变。同时常规检测 IL‑6、CRP、降钙素原，高肿瘤负荷患者 IL‑6 显著升高可辅助治疗决策，但TCE治疗不良反应评估和管理仍以临床症状为主，无须依赖实验室指标。TCE治疗与 CAR‑T 治疗的毒性在发生时间及严重程度上存在差异：前者 ICANS 多为一过性意识模糊，次日可恢复；后者易出现持续重度毒性。

塔拉妥单抗精准施治未来可期，ES‑SCLC个体化治疗路径渐明

陆舜教授

在ES-SCLC一线治疗场景下，如何更好地应用塔拉妥单抗（患者筛选、治疗最佳时长）以实现精准施治呢？

Martin Wermke 教授

实现塔拉妥单抗精准施治的核心在于优化获益人群筛选与治疗时长。目前仅依靠 DLL3 表达并不足以预测疗效，二线数据显示其预测价值有限，SCLC中 DLL3 表达阈值尚未明确；除DLL3外，肿瘤微环境及免疫细胞浸润也可能是决定药物疗效的关键因素，但缺乏标准化评估。未来应从静态基线标志物转向治疗中动态多标志物监测，并以此调整治疗方案：应答者可考虑降阶治疗，无应答者需则需联合或强化治疗。在治疗时长上，建议借鉴NSCLC以2年为参考疗程，结合 PET‑CT 评估代谢活性病灶，无活跃病灶者可停药，为指导ES‑SCLC个体化精准治疗带来启示。

LS-SCLC放化疗序贯塔拉妥单抗，TCE-放疗协同策略与临床转化价值初探

陆舜教授

放射肿瘤科医生一直都很关注如何将这种新型治疗方案应用至患者治疗临床实践中。您是如何看待在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）中，塔拉妥单抗未来的应用前景？

Martin Wermke 教授

目前，LS-SCLC患者接受治疗后常出现寡进展，与既往小细胞肺癌进展后即发生全身广泛转移、转移灶大量增多的情况不同，接受塔拉妥单抗治疗后出现进展的患者，多仅表现为一至两个病灶进展，该类寡进展病灶适宜采用立体定向放疗（SBRT），目前正积极探索该治疗策略价值。同时，将塔拉妥单抗与放化疗联合用于一线根治性治疗，也是重要的研究探索方向。随着肺癌筛查项目的逐步推广，早期小细胞肺癌患者数量将持续增加，该联合治疗策略的临床需求也将进一步凸显。当前已有一项塔拉妥单抗相关临床研究（DeLLphi-306，NCT06117774）正在开展，但该研究采用安慰剂随机对照设计，因欧洲地区度伐利尤单抗已获批用于巩固治疗且可及性高，导致欧洲区域的患者入组难度较高。同时，目前已有计划开展以度伐利尤单抗为对照的塔拉妥单抗随机对照研究，相关研究结果备受期待。

疗效-毒性-药物经济学三重考量，ADC药物一线联合前景受限

陆舜教授

未来一线治疗探索中，化疗联合PD-(L)1单抗或TCE方案均取得成果，您是看待叠加ADC药物治疗的应用价值呢？

Martin Wermke 教授

目前，多项研究正探索ADC联合靶向DLL3的TCE作为一线治疗方案的可行性。现有二线及后线数据虽显示ADC药物具有一定应用前景，但鉴于卡铂联合依托泊苷方案疗效确切且成本低廉，新联合方案难以形成竞争优势。或许可在维持治疗阶段可以ADC替代芦比替定，但仍需大量研究验证。尤其需关注ADC长期使用的严重毒性风险，这与塔拉妥单抗等TCE药物不同，后者通常在前两个周期耐受后安全性即可有所保障。此外患者治疗经济负担不可忽视，额外联合ADC药物需要有显著更优的疗效才能支撑额外成本。总之，一线治疗探索中是否叠加ADC药物治疗，需进行疗效-毒性-药物经济学三重考量。

专家简介

陆舜教授

上海交通大学医学院附属胸科医院终身教授，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
博士生导师，二级教授，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，享受国务院特殊津贴，第四届国之名医（卓越建树）
2024，2025年科睿唯安“全球高被引科学家名单”
美国斯坦福大学和爱思唯尔数据库全球前2%顶尖科学家
中国抗癌协会常务理事，临床肿瘤免疫专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会前任主席
美国临床肿瘤协会(ASCO)亚洲事务委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
日本临床肿瘤协会（JSMO)国际事务委员
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编。
第一负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
第一负责人获上海市科技进步一等奖。中国抗癌协会科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖，华夏医学科技奖二等奖；上海市医学科技奖一等奖； 2021获上海交通大学校长奖; “药明康德生命化学研究奖”，2024获“DIA全球卓越奖”，仁心医者上海市杰出专科医师奖