塞内卡病毒A（Senecavirus A，SVA）是一种新兴的小RNA病毒，与猪蹄病变和新生仔猪死亡相关，威胁着全球猪业。尽管进行了持续的努力，但SVA致病机制尚未完全阐明。

2023年12月12日，中国农业大学张永宁和杨汉春共同通讯在Autophagy在线发表题为“Senecavirus a induces mitophagy to promote self-replication through direct interaction of 2C protein with K27-linked ubiquitinated TUFM catalyzed by RNF185”的研究论文，该研究首次证明SVA感染能够诱导宿主细胞中完全的线粒体自噬，这取决于SVA复制。随后证明，线粒体自噬促进了SVA在宿主细胞中的复制。对SVA蛋白进行的诱导线粒体自噬的全基因组筛选显示，虽然VP2、VP3、2C和3A蛋白可以独立诱导线粒体自噬，但只有2C蛋白通过与TUFM（线粒体谷氨酰-tRNA转座因子）的直接相互作用介导了线粒体自噬。TUFM的196和211位的谷氨酸被证明是其与2C蛋白相互作用的两个关键位点。此外，发现TUFM直接与BECN1相互作用，间接与ATG12–ATG5缀合物相互作用。

TUFM在被巨自噬/自噬受体蛋白SQSTM1/p62识别之前需要经历泛素化修饰，E3泛素连接酶RNF185通过RNF185的跨膜结构域1与TUFM之间的相互作用催化K27-链聚泛素化来启动SVA诱导的线粒体自噬。泛素化的TUFM被SQSTM1识别和结合，后者与MAP1LC3/LC3相互作用，从而将2C锚定的线粒体连接到吞噬体以将其隔离到线粒体自噬体中，最终与溶酶体融合以实现完全的线粒体自噬。总体而言，该结果阐明了SVA诱导线粒体自噬促进自我复制的分子机制，并为SVA致病机制提供了新的见解。

Senecavirus A (SVA)是一种新兴的引起猪类水疱病和新生仔猪急性死亡的致病因子。其特征性临床症状包括瘸跛和口腔、鼻孔、蹄冠上的水疱。从分类学角度看，SVA属于皮肤病毒科(Picornaviridae)中的豆状病毒属(Senecavirus)。该病毒具有约7.3 kb的线性、非分段、单链、正义RNA基因组，包括5'非翻译区、一个大的开放阅读框/ORF和3'非翻译区，其后是一个聚合物(A)尾巴。大的开放阅读框编码一个单蛋白质前体，最初被加工成一个领导(L)蛋白和三个前体蛋白(P1、P2和P3)，后三者随后被剪切成四个结构蛋白(VP1、VP2、VP3、VP4)、三个非结构蛋白(2A、2B、2C)以及额外的四个非结构蛋白(3A、3B、3C、3D)。SVA最初是在美国培养腺病毒-5时，无意中从人类胚胎视网膜细胞中分离出来的，并被认为是细胞培养的污染物。SVA在兽医领域的重要性直到2014年巴西猪群中发现患有严重水疱病的猪的水疱液和血清中首次发现其完整基因组时才得到很好的认识。

已有的研究表明，SVA不仅对猪的各种器官具有广泛的组织病理学，包括肾脏、扁桃体、脾脏、肺和肝脏，而且对各种动物来源的细胞类型具有广泛的细胞病理学，并能够感染多种细胞类型，如猪肾上皮细胞（PK-15、SK6、SK-RST和IBRS-2）细胞，猪睾丸（ST）细胞，肿瘤细胞。值得注意的是，历史和现代猪源SVA分离株的致病性存在明显差异，大多数现代分离株能够导致猪出现水疱病和新生仔猪死亡，而历史分离株通常无法在实验性感染的猪中复制该病。这些发现表明，SVA随着时间的推移正在朝着更致病的表型演化，从而对全球猪业构成更大的威胁。然而，导致SVA在猪中致病性增强的原因及其致病机制尚未完全阐明，需要进一步探讨。筛选和识别与SVA致病性、复制和毒力相关的关键宿主和病毒因子可以为设计新型抗病毒策略提供有价值的线索。

越来越多的证据表明，在SVA和宿主细胞之间存在极其复杂的相互作用网络。在SVA感染宿主细胞过程中已经显示出多种类型的程序性细胞死亡，包括凋亡、焦亡和自噬，并且这些细胞死亡方式参与调控SVA复制。在SVA感染的宿主细胞中发现，在晚期感染阶段，体外感染的原发性猪嗓鼓上皮细胞和体内感染的天然猪宿主皮肤组织中激活了凋亡，这被认为是实现SVA感染细胞有效释放和传播的机制。SVA 3C蛋白本身能够通过其蛋白酶活性诱导凋亡。进一步的研究显示，SVA可以通过内外途径在人类胚胎肾293T细胞中诱导凋亡，而2C和3C蛋白都参与了SVA诱导的凋亡。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

值得注意的是，SVA 2C蛋白被发现定位在线粒体中，并与抗凋亡蛋白BCL2L1/Bcl-xL相互作用。此外，焦亡在以半胱氨酸蛋白酶活性为原因的体内感染的SK6细胞中以依赖和独立于半胱氨酸蛋白酶的方式发生，后者是由3C蛋白的蛋白酶活性引起的。然而，尽管目前对SVA感染引发焦亡的生物学意义尚不清楚，研究人员推测SVA感染引发的焦亡可能有助于其在猪中的致病性。与SVA引发的凋亡和焦亡相比，SVA与自噬之间的相互作用更为复杂。发现SVA感染通过EIF2AK3/PERK和ATF6展开蛋白质应激通路，有利于SVA复制，以活化PK-15和BHK-21细胞中的自噬。随后的研究发现，SVA通过激活AKT-AMPK-MAPK-MTOR信号通路通过VP1、VP3和3C蛋白的协同作用诱导自噬。

SVA感染的早期阶段诱导的自噬通过降解3C蛋白起到抗病毒作用，而2AB蛋白通过在感染的后期降解MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）来抑制自噬，以促进在PK-15细胞中的SVA复制。类似地，SVA 3C被证明能够通过SQSTM1/p62介导的选择性自噬降解VP1和VP3蛋白，通过SQSTM1的切割促进在SK6和ST细胞中的病毒复制。有趣的是，SVA感染引发的自噬已被证明在猪SK6和ST细胞中促进SVA复制，但在人类293T和H1299细胞中抑制SVA复制，显示细胞自噬对SVA复制具有物种特异性的影响。上述发现表明，SVA已经演化出多种策略来对抗自噬，但是否存在其他潜在的拮抗机制尚待澄清。

线粒体自噬是自噬的一种选择性形式，通过该形式，受损、异常或过剩的线粒体被自噬体选择性封闭，然后输送到溶酶体进行水解降解，从而实现线粒体的质量和数量控制。线粒体自噬在维持内稳态、调节先天免疫、影响各种疾病和抵抗微生物感染方面发挥着至关重要的作用。尽管目前关于线粒体自噬与病毒感染之间相互作用的研究仍处于初期阶段，但已有一些病毒通过不同策略颠覆和从中获益于线粒体自噬的报道。例如，甲型流感病毒可以通过病毒PB1-F2蛋白与TUFM（线粒体谷氨酰-tRNA转座因子）相互作用诱导线粒体自噬降解MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白），从而抑制I型干扰素的产生。

新出现的严重急性呼吸综合症冠状病毒-2（SARS-CoV-2）也能够通过诱导线粒体自噬降解MAVS来拮抗先天免疫，其机制是通过ORF10与BNIP3L/NIX相互作用激活。最近的一项研究表明，SVA感染可以在PK-15细胞中引起线粒体损伤和功能障碍。作者先前的蛋白质组学数据还发现，SVA感染导致PK-15细胞中几种线粒体膜蛋白的丰度显著改变。基于这些发现，作者推测SVA感染可以在宿主细胞中激活线粒体自噬。因此，本研究的主要目标是澄清SVA感染是否能够诱导线粒体自噬，如果是，它在这一过程中的作用以及涉及的分子机制。

https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2293442

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