慢性乙型肝炎（CHB）是肝硬化的重要病因之一。 作者 此前发现，丙酮酸作为多条代谢通路中的关键中间产物，可增强HBV复制。然而，丙酮酸介导HBV诱导肝纤维化的机制尚未被充分阐明。
202 6 年 6 月， 四川大学王显丁，中国医学科学院北京协和医学院陈利民，哈佛医学院Wenyu Lin和Raymond T. Chung共同 通讯在 Hepatology 在线发表题为“HBV induces liver fibrosis through the generation of reactive oxygen species in a pyruvate-dependent manner”的研究论文。 该研究在HepAD38细胞、HBV感染的NTCP-HepG2细胞、原代人肝细胞（PHHs）及肝星状细胞系（LX2）中，采用单培养与共培养模型，并结合患者血清，评估HBV诱导的纤维化过程。同时，在HBV携带小鼠、HBV转基因小鼠（HBV-Tg）、人源化肝脏小鼠及人肝精准切片（PCLS）模型中，检测PPARα激动剂/拮抗剂以及ROS抑制对HBV诱导肝纤维化的影响。
结果显示，HBV在感染肝细胞及患者血清中均可提高丙酮酸水平并上调纤维化相关基因表达。HBV感染细胞的上清液（HBVsup）及外源性丙酮酸补充均可独立且协同增强促纤维化基因表达（TGF-β1、TIMP-1、COL1A1及α-SMA），并激活ROS生成，同时抑制PPARα表达。值得注意的是，抑制PPARα或采用siRNA敲低PPARα均可增加ROS生成及促纤维化基因表达；而激活PPARα则可阻断HBVsup或丙酮酸诱导的ROS产生及纤维化反应。进一步实验表明，ROS位于PPARα相关纤维化通路的下游，因为ROS抑制可完全逆转HBVsup、丙酮酸或PPARα抑制所诱导的肝纤维化效应。 综上， HBV感染通过诱导丙酮酸升高并降低PPARα表达，从而增强ROS生成并促进肝纤维化。丙酮酸与PPARα可能成为慢性乙肝抗纤维化治疗的新潜在靶点。
肝纤维化是一种对慢性肝损伤的创伤修复反应，可由病毒性肝炎、酒精、毒素以及代谢紊乱等因素诱发。乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝DNA病毒，全球感染人数接近3亿。慢性乙型肝炎（CHB）是肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要病因之一。肝纤维化过程的特征是肝星状细胞（HSCs）的激活以及细胞外基质（ECM）的过度沉积。在被激活后，HSCs会上调多种蛋白表达，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原蛋白Iα1（COL1A1）和III型胶原，以及多种细胞因子和趋化因子，如转化生长因子-β1（TGF-β1）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）。尽管在部分HBV相关病例中，通过抑制病毒复制可以逆转纤维化，但越来越多的证据表明，HBV相关纤维化的进展与宿主代谢风险因素密切相关。
HBV感染可激活糖酵解，为病毒复制提供中间代谢物和能量。已有研究报道，增强的糖酵解可促进肌成纤维细胞分化，并在肺组织中增强TGF-β1的分泌。丙酮酸作为糖酵解的终产物，在有氧条件下可进入线粒体代谢生成乙酰辅酶A，在缺氧条件下则可转化为乳酸。已有研究表明，丙酮酸补充可在神经母细胞瘤细胞中增加活性氧（ROS）的生成，而ROS可激活肝星状细胞和成纤维细胞，促进细胞外基质成分的产生。近期Zhou等人发现HBV感染可在原代人肝细胞中增加丙酮酸生成。然而，丙酮酸在HBV诱导肝纤维化中的作用仍不明确。
图1.全文总结图（摘自Hepatology ）
过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是一种配体激活的转录因子，通过结合代谢基因启动子中的PPAR反应元件，参与葡萄糖和脂质代谢调控。PPARα通过参与过氧化物酶体及线粒体β-氧化维持肝脏代谢稳态，并保护肝脏免受损伤。值得注意的是，PPARα敲低可在小鼠中增加ROS生成。作者此前发现，丙酮酸补充可促进HBV复制，而HBV感染可通过TGF-β1依赖机制促进肝纤维化。在本研究中，作者利用人肝细胞、肝星状细胞、pAAV-HBV携带小鼠模型、HBV转基因小鼠（HBV-Tg）、人源化肝脏小鼠、人肝精准切片（PCLS）模型以及慢性HBV感染患者（CHBV）血清，系统阐明HBV与丙酮酸、PPARα及ROS之间的关系。
结果表明，HBV感染在NTCP-HepG2细胞、小鼠模型及CHBV患者中均显著提高丙酮酸水平。外源性丙酮酸补充可独立促进促纤维化基因表达（TGF-β1、TIMP-1、COL1A1及α-SMA），其机制是通过抑制PPARα表达并增加ROS生成实现的。本研究揭示了HBV诱导丙酮酸对肝纤维化发生发展的影响，并为通过激活PPARα或抑制丙酮酸以阻止HBV疾病进展提供了潜在新的治疗策略。
来源：国际肝病
编辑：吃一口小猫
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