转眼2023年已划上句号，尽管过去一年创新药资本“寒冬”未尽，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro《回望2023》专栏邀请了不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2023年的里程碑进展，并展望2024年相关赛道有望取得的突破，为行业发展提振信心。

03期

嘉宾：圣诺医药 创始人、董事长兼CEO 陆阳博士

赛道：RNAi疗法

陆阳博士是圣诺医药（Sirnaomics）创始人，董事长兼CEO；美国RNAimmune（达冕生物）董事长。自1993年以来，在美国诺华和Digene公司以及后来中美两地的创业生涯中，一直从事核酸治疗药物的研发创制，是国际核酸干扰药物创制领域著名专家。2006年作为联合创始人将Intradigm公司成功出售之后，陆阳博士再创业，成立了美国圣诺医药、圣诺医药-苏州和圣诺医药-广州等企业。16年来，他带领团队累计融资超过3.4亿美元，公司于2021年底在香港证交所成功上市，成为核酸制药领域“国内第一股”。圣诺医药创建了国际领先的技术平台并创制了丰富的核酸干扰药物产品管线，治疗肿瘤的多项临床研究显示安全、有效，最快的项目已进入临床后期研究阶段。陆阳博士已累计发表58篇科学论文，并是60余项已授权或申请中的国际和中国专利发明人。

2023年被公认为资本寒冬，裁员、砍管线、变卖资产频发，生物医药行业同样经历了这一低迷的过程。然而，RNAi疗法依然凭借几大关键性的突破，成为为数不多能够在资本寒冬中依然彰显其韧性的治疗领域。或许正是在这种背景下，反而突显了RNAi疗法的价值所在。由于siRNA药物具有可成药靶点丰富、药效优越、安全性好、给药频率低、成药可行性高等优势，正在从罕见病的治疗拓展到心血管代谢疾病乃至肿瘤、神经系统疾病、眼科疾病和病毒性肝炎的治疗，RNAi疗法已经成为全球范围内极具发展潜力的前沿医药领域之一。

作为在这个领域深耕多年的一位从业者，就我个人而言，我对2023年RNAi疗法赛道的总体发展持非常正面积极的评价，RNAi新药创制领域的技术进步持续不断，能在当前这种态势下取得诸多实质性进展，实属不易。

2023年里程碑

  • 赛道里程碑

未来某一天，当我们谈到RNAi疗法的2023年时，或许以下一些具有里程碑意义的进展是不得不提到的：

  • Incilsiran在中国上市：2023年8月22日，诺华集团宣布，其创新性siRNA药物Inclisiran注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，作为饮食的辅助疗法用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗（通用名为英克司兰钠注射液，商品名为“乐可为”）。中国是Inclisiran注射液继欧盟和美国之后，第三个获得上市许可的国家。Incilsiran是RNAi疗法在心血管疾病领域的首次尝试，其实早在2021年12月就获得FDA批准，但我在此依然将这个药在中国的上市列为首个重大进展，因为对中国的病患而言，这意味着有了更先进的疗法和更多更好的选择。

  • 跨国制药巨头对RNAi疗法青睐有加：2023年7月17日，诺华宣布拟支付5亿美元收购RNA疗法公司DTx Pharma，并在完成预先指定的里程碑后额外支付最多5亿美元。DTx Pharma是一家临床前阶段生物技术公司，利用其脂肪酸配体共轭寡核苷酸（FALCON™）平台解决寡核苷酸疗法的递送挑战（FALCON™能够将siRNA疗法递送至肝脏以外的组织）。7月24日，罗氏宣布与RNAi疗效先驱公司Alnylam达成合作，共同开发及商业用于治疗高血压的RNAi药物zilebesiran，该笔交易的总价值可能高达28亿美元。10月31日，GSK宣布了其在RNAi领域的最新布局动作：与强生旗下的Janssen达成了协议，将JNJ-3989（前身为ARO-HBV，2018年Janssen从Arrowhead引入了这一项目）的进一步开发和商业化的全球独家权利转让GSK。JNJ-3989是一款在研乙型肝炎病毒靶向RNAi药物，GSK打算在其反义寡核苷酸疗法bepirovirsen的序贯方案中对JNJ-3989进行评估，以治疗成人非肝硬化慢性乙型肝炎(CHB)患者。该交易潜在总额约10亿美元。

  • 第六款siRNA药物Rivfloza上市：2023年9月29日，FDA批准诺和诺德的RNAi疗法Nedosiran（商品名：Rivfloza）上市，用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平。诺和诺德于2021年11月收购Dicerna获得了该疗法权益。

  • Zilebesiran II期临床研究取得积极结果：2023年9月7日，罗氏与Alnylam共同宣布，治疗高血压的在研RNAi疗法zilebesiran在名为KARDIA-1的II期临床试验中达到了主要终点，注射后血液循环中的血管紧张素原（angiotensinogen）可减少90%以上，并持续6个月时间。这些早期结果表明，zilebesiran有可能实现血压的持续降低。

  • RNAi疗法在中枢神经系统疾病领域取得突破：2023年7月17日，在阿尔茨海默病协会国际会议上，Alnylam宣布了一种新型治疗阿尔茨海默病（AD）的RNAi疗法，揭示了用药一次后就能在6个月内将AD相关的蛋白质水平降低约三分之二。尽管可溶性淀粉样前体蛋白β（sAPPβ）水平随着时间的推移开始回升，但该蛋白仍降低了65%以上。

  • 圣诺医药里程碑

2023年，圣诺医药继续坚实前行，凭借两个专属递送技术平台和多个产品的深度布局，在管线的深入临床研究、融资、产业化等方面取得了长足的进步，进一步巩固了公司在国际和国内RNAi创新药物领域的领导者地位。

在临床管线方面，我们做了合理的精简聚焦，重点推动三个品种的临床研究。1）首先是STP705治疗皮肤鳞状细胞癌的临床试验所取得的进展令人欣喜，在完成IIb期临床之后与美国FDA通过B类会议进行了深入沟通，确定了我们开展III期临床的研究规划，相应的准备工作已经在完成，蓄势待发。STP705用于皮下减脂的临床I期已经通过8位受试者的56个注射点临床样本的评价，显示出很强的安全性，并在特定的注射剂量和注射体积试验组中得到明确的溶脂塑型的效果。相关的临床II期试验设计已经完成。这一适应症的积极结果不仅吸引了公众的目光，也让同行企业更加关注我们的产品。2）除STP705外，STP707针对实体瘤的“篮式”I期临床研究已经在美国11家一流的肿瘤临床研究中心完成了50位末线病人的给药治疗。这50位晚期癌症病人（包括胰腺癌、直肠癌、胆管癌和肝癌等）已对其他药物治疗无效，在接受STP707治疗后都显示出良好的安全性，并有大多数病人获得病情稳定，有些观察到肿瘤缩小，有胰腺癌病人病情稳定达9个多月。这为我们率先凭借RNAi疗法攻克部分的恶性肿瘤取得了明显的先发优势。3）此外，依托圣诺医药专有的GalAhead™递送技术，我们已经在2023年初启动了靶向十一因子的STP122G对抗内源型凝血的临床I期试验。这是一项通过健康受试者皮下注射给药经由肝实质细胞进行靶点敲低的治疗手段，并具有长效靶点抑制作用，可用于治疗下肢深部静脉血栓和卒中。初步试验结果显示了良好的安全性和明确的靶基因表达下调。

我们正在加强与大型医药企业的合作，积极探索对外授权（license-out）的模式，已经有很多包括MNC和国内头部药企在内的多家公司对我们临床和临床前产品表示积极的合作意愿，目前相关的谈判工作正在积极展开。另一方面，由于我们的多肽阳离子聚合物（PNP）递送技术以及相应制剂的独特性，能够满足我们需求的CDMO并不多，因此我们也在积极地为STP705商业化上市做准备，立足大中华区建立多肽核酸纳米药物的规模化生产基地，从长远解决产品的产能问题。

挑战与机遇

  • 四大关键挑战

随着RNAi疗法的快速突破，其显著优势已经为大家所熟知，但过去几年其技术瓶颈特别是递送方面的限制，也引起业界的普遍关注。对于中国的从业者，我们一直都在讨论如何开发新的递送系统，或者如何绕过目前LNP的专利技术。由此可见，递送技术过去是、未来也依然是RNAi疗法的一大挑战。从另一个角度而言，我们总是在追求更好的疗效和安全性，科学家对技术进步的追求是无止境的，要想持续突破创新，就必须克服各种挑战。

关于递送方面的挑战，可能“肝外靶向药物递送”才更为准确的描述了RNAi疗法需要面对的一大挑战。GalNAc技术实现了精准高效的肝靶向药物导入，促进了代谢相关疾病RNAi药物的快速发展，然而如何将siRNA靶向递送到肝脏之外的其他器官和组织，以便开发针对更多疾病的药物是亟待行业攻克的难题。最近Alnylam在早期临床试验中观察到的治疗阿尔茨海默病的结果令人鼓舞。

其次，RNAi疗法在适应症拓展方面有待突破，特别是用于恶性实体瘤的治疗依然未能达到临床应用的阶段。尽管近些年新技术的发展促进肿瘤治疗不断突破，但这一领域依然有大量未满足的临床需求。如何将新一代生物医药技术RNAi用于肿瘤治疗，需要多方面的技术突破。

同时，当RNAi疗法发展成为各种重大疾病治疗的优先选择之一后，如何以尽量低的成本生产出高质量的药物，是本领域的技术专家未来必须解决的问题之一。很多人都关注RNAi疗法的成本问题，目前Inclisiran的年均成本也的确高于其他疗法。但我个人认为，随着RNAi产业的成熟，规模化生产的成本必然会越来越低，最终达到公众可及的范围。值得一提的是，Inclisiran一年只需要给药两次，相比单抗或小分子药物有着巨大的优势，这其中患者的给药治疗的时间成本其实也是要考虑的。

此外，化学修饰可用于防止RNA降解并提高靶点特异性，降低因脱靶效应而产生副作用的风险，是RNAi疗法乃至整个RNA医药领域的核心技术之一。考虑化学修饰时，是否进行修饰、选择什么类型的修饰（RNA中有170多种化学修饰）、在什么位点进行修饰等需要诸多考量，各种修饰组合千变万化，而且同样的修饰方式不一定适用于所有的RNA序列。因此，如何从成千上万种修饰的siRNA中找到最好的活性分子，依然是一大挑战。

  • 应对策略

要克服上述挑战，最终靠的是技术的进步。对圣诺医药而言，我们始终坚持“以底层技术创新突破行业瓶颈”的发展战略，以技术为引领，带动公司产品深入临床后期研究阶段的同时，不断开拓创新，突破行业发展的技术壁垒，立足长远展开技术和产品的布局。

为了突破肝外靶向给药的技术瓶颈，圣诺人始终在积极探索，寻求哪怕是某一个微小的关键技术节点的突破。我们对PNP技术进行了持续不断的改进，通过在分支结构中引入特定基团或加入特定成分，拓展PNP递送技术用于呼吸系统、神经系统、泌尿与生殖系统等组织器官的靶向给药。我们正在开发组氨酸脂质纳米颗粒和多肽脂质纳米递送系统，以推动基于PNP的技术进一步拓展到siRNA之外、包括mRNA、gRNA等方面的更多疗法。我们同时也在攻关特定的siRNA偶联技术，以此开发出独特的新型活性药物分子，强化RNAi疗法在消化系统、内分泌系统、免疫系统等领域的应用。随着我们在相关领域的持续创新，我们有理由相信，实现肝外多器官靶向的RNAi疗法正在逐步变为现实，这其中必然会有我们圣诺的贡献。

作为在抗肿瘤RNAi疗法领域最领先的企业，圣诺医药立足PNP递送技术这一根基，今年全面完成了STP705治疗皮肤鳞状细胞癌（isSCC）的IIb期临床研究，得到了非常积极正面的结果：在所有治疗组中（共32名受试者），78%的受试者实现了较高的肿瘤组织学清除率，而且整个治疗过程未发现明显的皮肤反应，没有出现与治疗相关的AE或SAE。这一研究证实了STP705局部给药治疗非黑色素瘤皮肤癌的高效性和安全性，为我们全力推动该项产品进入III期临床试验提供了有力保障。STP705治疗基地细胞癌（BCC）的II期临床研究也展示了卓越的疗效和安全性，这为我们在中国开展临床试验提供了坚实的基础和坚定的信心。如果说STP705的局部给药治疗皮肤癌是我们在肿瘤治疗上的探索和尝试，STP707静脉注射治疗各种晚期末线实体瘤病人的临床实验，则体现了圣诺医药以RNAi为武器对抗恶性肿瘤的决心，STP707公布的中期数据也充分展现了其优越性，为圣诺医药在这一领域保持长期优势和竞争力提供了有力保障。

多年以前我们就充分认识到了RNAi疗法及其相关领域在原料、制剂的GMP合规化、规模化生产制备方面所需要面对的一系列挑战。在意识到产能、成本、质量控制、技术转移等方面可能存在的诸多难题之后，圣诺医药确定在依赖CDMO生产RNAi制剂之外，必须要有自己独立的符合GMP的制造能力。为此，我们从2019年开始规划设计，经过两年的建设，在广州国际生物岛拥有了一个中试规模的、按照GMP标准运营的RNA制剂灌装车间——多肽核酸纳米药物创新基地。该中试基地有生产、QA、QC、设备管理和供应链五大部门，能够完成纳米制剂（冻干）、GalNAc制剂（液体）两大类产品的配液、灌装和/或冻干全过程。这一中试基地不但可以为圣诺医药的临床前安评、临床研究提供高质量的药物，未来甚至可以为业内其他同行企业提供相应的服务。我们希望通过与同行企业持续不断地进行知识的积累、技术的切磋和产能的共享，见证整个RNA行业的快速发展。

未来展望

展望未来，我们有理由对RNAi疗法赛道保持高度乐观。一方面是因为这类疗法在具有广泛患者人群的重大疾病中取得了突破进展，改变了RNAi仅仅是治疗罕见病的传统观念。另一方面，RNAi疗法所具有的天然优势，使其具有了小分子和抗体药物不具备的高成药性，未来随着领域内各个细分技术的不断进步，RNAi疗法必将大放异彩。在2023年进入尾声之际，我们看到国内的三家大中型药企展开了与国内核酸干扰新药创制企业的战略合作，显示出中国的医药产业已经开始在核酸干扰药物领域"逐鹿中原"。当然，我更希望看到有更多的同行能够像ADC和CAR-T新药创制领域那样，在新的一年里扬帆出海，赢在全球。

  • 慢病+实体瘤“双突破”

2024年将会是RNAi疗法在治疗重大慢病方面取得突破进展的又一个关键年。以治疗高血压的Zilebesiran为例，这个在II期临床达到主要终点、取得显著疗效的抗高血压候选新药，让大家对其后续的III期临床研究充满期待。行业内其他若干个处于III期临床研究的RNAi药物，能否上市用于治疗各种患者众多的慢性疾病，值得期待。

当然，我个人也非常期待STP705预计于2024年在美国开展的III期临床研究取得成功，这将会是RNAi疗法在抗肿瘤领域的重大进展。基于PNP递送技术在肿瘤内的富集程度，以及我们大量扎实的有效性和安全性数据，STP705（以及相同靶标的STP707）都将成为针对特定肿瘤的好药。

放眼中国，随着越来越多的企业加大RNAi疗法的研发，预计2024年会有更多的IND提交并获得批准。很期待中国的同行企业和科学家在新的一年继续推动RNAi疗法达到一个新的高度。

  • 未来3-5年有望诞生“重磅产品”

未来3-5年，我们坚信RNAi疗法将不负众望，成为名副其实的“下一代生物医药技术”的中坚力量，在多个治疗领域异军突起，成为解决重大疾病的核心技术。RNAi疗法不仅已经在罕见遗传病和心血管领域绽放异彩，这一技术未来几年也有可能在抗感染、中枢神经系统/眼部疾病以及代谢领域实现突破。

普遍的观点认为，RNAi药物的前景主要取决于未来5~10年内是否能在载体剂型方面获得突破，如果在中短期内能够解决目前所用载体剂型的缺陷或者有新的更好的剂型出现,RNAi药物则会成为主流药物。所谓“主流”，其实是要有重磅炸弹类产品出现，我认为这只是早晚的事情，而且3-5年就极有可能实现。

随着人工智能逐步渗透进入生命科学，很多赛道都在进行AI化的改造。可以想象，未来AI技术肯定会在RNAi疗法方面起到更多作用。新的更有效的RNAi触发器、更广泛的化学修饰、更精准的靶向递送甚至针对细胞器的siRNA药物、新的药物生产方式等等，都有可能发生大变化。

圣诺医药致力于推动全球首个治疗肿瘤（包括非黑色素皮肤癌）的RNAi疗法药物的上市，以带给目前拥有大量未满足临床需求的皮肤鳞癌和皮肤基底细胞癌病人更安全、有效的创新疗法，亦希望我们独创的局部脂肪塑型疗法能够进入市场。我们有全球独家的PNP技术和新一代GalNAc技术，两个技术平台都在积极推进，主要分别用于实体瘤、溶脂塑型和心血管代谢疾病的治疗。我们希望三年内能有两个临床应用产品商业化，五年内有多个品种的多个临床应用产品上市，造福广大疾病患者，也给股东、投资人、员工带来充足的回报。



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