作者 | 丘创华1，何世平1，洪跃飞2

单位 | 深圳市第二人民医院：1检验科；2介入科

前 言

促凝与抗凝活性的失衡将直接导致血栓性疾病与出血性疾病的发生。随着基础与临床科研的进展，出血和血栓性疾病的发病机制研究、临床诊断和治疗发生了巨大的变化，使出血和血栓性疾病的预后得到了根本的改善。及时、准确的对患者进行临床诊断有着举足轻重的意义。

获得性血友病(acquired hemophilia，AH)是指由于体内产生抑制因子Ⅷ(FⅧ)的特异性自身抗体而引起的出血病。虽然常有危及生命的严重出血，但是，如诊断正确、治疗及时，会达到有效的止血效果。治疗方案的确定取决于出血的严重程度和抗体特性。

案例经过

患者，男，71岁 。主诉：双下肢肿痛1周余，加重2天。

现病史：患者于1周余前无明显诱因出现双下肢肿痛不适，休息时好转，6天前开始出血双下肢多发瘀斑，于右大腿内侧为著，2天前疼痛加重，至深圳某医院就诊，予丹参多酚酸盐治疗后未见好转，并新见手掌瘀斑，遂至我院就诊。5月20日双下肢彩超提示：双侧下肢动脉内膜增厚伴斑块形成，双侧小腿肌间静脉内不均质回声，考虑血栓形成；余双侧下肢静脉内未见明显异常。门诊拟“下肢肿胀”收入介入科。

入院后查体：双侧小腿及足部肿胀，双下肢及双侧手掌多发瘀斑，双侧足部动脉搏动可及，皮温无明显升高。入院后完善相关检查，肝功能，肾功能大致正常，血常规Hb:57g/L。凝血功能结果见图1。

图1 患者凝血功能结果

患者APTT延长，超出本院设立的危急值（APTT>70秒），检查质控、仪器试剂状态均正常，标本无凝块、无脂血溶血、白细胞膜层平坦、血常规中HCT为0.28无须调整抽血量，重新复查后，APTT仍然明显延长，发出报告并通知临床医生，同时B超考虑血栓形成，该患者可能为抗磷脂综合征，建议临床完善相关检查：狼疮抗凝物质、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体、易栓症三项（PC、PS、AT3），判断血栓原因，以及内源凝血因子活性检查、血栓弹力图等。

后续检查患者自身免疫性疾病相关抗体（ANA、ENA、ACA-IgM/G、LA、β2-GPI）结果均正常，基本排除自身免疫性疾病所致的APTT延长。内源性凝血因子检测结果如表1。

表1 患者凝血因子检测结果

四个内源性凝血因子均不同程度降低，结合该患者的肝功能和肾功能均无异常，排除合成不足、丢失过多所致的原因，因子活性降低应该是受到干扰物的影响[1]。将标本稀释后再次检测，结果如表2。

表2 手工稀释后患者因子检测结果

将标本手工稀释后，FⅨ、FⅪ、FⅫ结果大致正常，FⅧ变化不大，最终以原倍结果FⅧ6%报告临床。患者男性，7年前曾行左侧疝气手术，并未出现术后出血不止现象，需排除获得性血友病A，因本实验室未开展抑制物检测，建议临床外送八因子抑制物项目。同时启动APTT纠正试验以及参照其他医院流程进行八因子抑制物检测，APTT纠正试验结果见表3，血栓弹力图结果见表4。

表3 APTT纠正试验结果

表4 患者血栓弹力图结果

采用循环抗凝物指数（ICA）[2]方法，计算RI=[（APTT3-APTT2）/APTT1]×100%=29.6%，提示纠正试验结果即刻不纠正；孵育2h后计算RI=[（APTT6-APTT5）/APTT4]×100%=55.9%，亦不纠正，且温育后加重，提示该患者体内存在时间和温度依赖性抑制物。本实验室因子抑制物检测显示高滴度8因子抑制物[3]，因未开展此项目，口头告知临床医生。

TEG的结果看，R值明显延长，CI值明显减低呈现低凝易出血状态。入院后该患者身上的瘀斑范围不断扩大，甚至注射部位不易止血。临床于5月27日再次进行B超检查。

图2 5月27日B超诊断意见

5月31日外送检测的FVIII抑制物结果为9.6Bu/mL，据此该患者可诊断为重型获得性血友病A。临床采用凝血因子Ⅶ对症治疗，给予甲苯氨酸、云南白药、凝血酶原干粉并加压止血进行治疗，后续转入血液内科治疗出院。

案例分析

该患者因下肢肿痛查因，双下肢彩超提示血栓形成，收入介入科拟进行抗凝或溶栓治疗。但查体发现患者有皮肤多发瘀斑形成，凝血功能结果异常，APTT最高达142s，血栓及瘀斑形成原因待查，不除外风湿免疫疾病或血液疾病。

因血栓和出血性疾病是两种完全相反治疗方案，住院初期予完善常规、生化、风湿免疫疾病、凝血功能及相关影像学检查，待检查结果回报后进一步确定治疗方案，仅给予改善循环治疗。

检验科同仁积极参与协助，下临床与患者及家属沟通，提出下一步检查建议。随着凝血检查的进一步深入，患者病因逐渐明朗，得到正确的治疗方案。

该患者B超考虑血栓形成，但APTT升高明显，仅从检验结果来看，存在自身免疫性疾病的可能性尤其是抗磷脂综合征。患者的自身免疫性疾病相关抗体检查结果均正常，同时因子结果的异常，患者的大面积瘀斑再次将病情焦点集中在出血性疾病，APTT纠正试验和因子抑制物检测最终明确了患者获得性血友病的诊断。

知识拓展

部分基层医院因种种原因无法开展因子活性检测、狼疮抗凝物检测等，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长混合血浆纠正试验有助于医生结合患者临床表现初步判断患者APTT延长异常的原因——凝血因子缺乏或存在凝血抑制物，以及针对性选择下一步实验室检查项目，所以是有重要价值的凝血试验[2]。

图3 APTT纠正试验结果与临床意义

建议1APTT结果不明原因超出正常对照至少5 s，患者有相关症状、体征或临床医生需要进一步了解APTT延长的原因时，可启动APTT纠正试验。

建议2可根据病情需要、实验室具体情况选择相应的试验；所有混合后血浆检测APTT均应即刻进行，排除因放置时间过久导致的试验误差。

建议3即刻纠正结果的RI临界值范围为10%~15%，低于10%提示因子缺乏，高于15%提示存在凝血抑制物，10%~15%为临界值（灰区）。

建议4以上所有方法存均不能100%区分凝血因子缺乏与凝血抑制物，如需明确诊断尚需结合相应的确认试验进行综合的判断，且宜建立本地实验室的临界值并定期验证。

建议5应建立本地实验室的临界值并定期验证。

标准化的APTT纠正试验结果对异常APTT的原因提供初始的评价，有助于指导进一步凝血因子或抑制物检测试验的选择，从而节约成本和时间，使诊断效率最大化，最终保障检测质量和患者安全。

总 结

该患者从最初考虑血栓形成到最终诊断为获得性血友病A，通过对其诊疗过程的了解、检验结果的追踪，使我们认识到实验室检测在该病的诊断和治疗过程的重要价值。同时尽可能完善实验室出凝血项目检查，满足临床科室需求，方便患者的就诊。本实验室只开展因子检测，未开展因子抑制物检测，该患者抑制物结果只能提供口头报告，临床无法作为诊断根据，外送检测耗费时间长。

专家点评

深圳市第二人民医院检验科 顾大勇主任医师

出血、凝血、血栓性疾病的诊断和监测是一个难点，临床医生需要结合病史和实验室结果进行综合判断。该患者皮肤多发瘀斑与B超考虑血栓形成，给临床带来了治疗带来困扰：抗凝or补充血浆。检验医师利用专业优势，在充分了解出凝血项目临床意义的基础上，与临床医师积极沟通，了解患者病情，及时检验各项出凝血指标，对异常结果分析后主动追加检验项目，顺利找到了该患者出血原因。同时加强检验和临床的沟通交流，为临床科室解读检验结果，发挥检验科在临床诊疗中的指导作用，进一步提升检验科的价值及核心竞争力。

[参考文献]

[1]WS/T 220-2021《凝血因子活性测定技术标准》.

[2]中国研究型医院学会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2021,44(8):690-697.

[3]中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)[J].中华血液学杂志,2018,39(10):793-799.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼