导语

结构表征是化学领域中最为关键、最具挑战性的任务之一。对于骨架结构新颖、手性中心丰富、空间结构复杂的天然产物和药物分子的结构表征，仅基于“四大光谱”技术所推测的结构往往难以令人信服，有关天然产物结构修正的文章也并不鲜见。单晶X射线衍射技术是目前公认最可靠的确定分子结构的方法，但多数化合物结晶困难，难以通过该方法表征其结构。2013年，Makoto Fujita教授团队报道了利用“晶体海绵”的限域空间表征非晶态化合物结构的方法。然而，其有限的孔洞/孔道、窗口尺寸使分子量大、结构复杂的化合物不易进入晶体海绵。此外，繁琐的溶剂交换过程、客体分子的低占有率等局限性进一步限制了该技术的使用范围。因此，开发操作简便、适用范围广的非限域空间辅助结晶方法，用于不同结构类型有机分子，特别是复杂天然产物的结构表征，具有重要的应用价值。

近日，暨南大学化学与材料学院李丹/陆伟刚教授团队与药学院叶文才/王英教授团队合作，报道了一种基于结晶伴侣的有机分子结构表征新方法，相关研究工作以“Crystalline mate for structure elucidation of organic molecules”为题发表在国际化学领域顶级期刊Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2023.12.004）。

前沿科研成果

基于结晶伴侣的有机分子结构表征新方法

该研究团队合成了一类高度氟化的吡唑环三核银配合物Ag3Pz3作为有机分子的结晶伴侣（crystalline mate）。静电势计算结果表明，Ag3Pz3的三金属配位九元环呈现出显著的π-酸性，可作为潜在的结合域与有机分子发生π-酸···碱超分子作用，从而实现与目标分子的结合。此外，Ag3Pz3丰富的氟原子还可与结合分子发生多重C-H···F超分子作用，进一步降低所结合有机分子的运动自由度。这种基于结晶伴侣形成离散型共晶的方法不受目标分子大小的限制，可用于各种结构类型难结晶有机分子的精确结构表征。

图1. 结晶伴侣Ag3Pz3的结构及其与有机分子的结合模式（图片来源：Chem）

利用结晶伴侣Ag3Pz3，作者成功获得了一系列黄酮、蒽醌、苯丙素、萜类、甾体、生物碱等类型化合物的共晶，并通过单晶X射线衍射表征了所有化合物的精确三维结构，包括手性分子的绝对构型。结晶伴侣Ag3Pz3对有机分子表现出高度的适应性，可根据目标化合物的分子形状和电荷分布，与有机分子形成4种不同的结合模式：三明治型结合、单点结合、双点结合和多点结合（图1）。

图2. 结晶伴侣Ag3Pz3与有机分子形成三明治型结合模式共晶（图片来源：Chem）

该方法通过将有机分子分别溶解在优化的有机溶剂体系中，随后加入结晶伴侣Ag3Pz3，在室温条件下通过缓慢挥发的方式，经一步结晶即可获得各化合物的共晶，仅需微克级样品就可完成整个有机分子的结构表征。其中，trans-anethol为一个挥发油类化合物，其结构中具有一个大的芳香共轭体系。静电势计算结果显示，其共轭平面显示出较强的π-碱性，基于π-酸···π-碱超分子作用，trans-anethol插入到两个Ag3Pz3的分子平面间，从而形成三明治型结合模式的共晶（图2）。Sclareolide为一个倍半萜内酯，2019年在氢键框架的协助下，其绝对构型首次经单晶X射线衍射得到了确证。该化合物的内酯官能团具有较强的Lewis-碱性，可与Ag3Pz3通过π-酸···碱超分子作用形成单点结合模式的共晶（图3A, B）。Piperine为一个线型的哌啶生物碱类分子，与两个Ag3Pz3分子相互作用而呈“拉伸”构象，最终形成双点结合模式的共晶（图3C, D）。

图3. 结晶伴侣Ag3Pz3与有机分子形成单点、双点结合模式共晶（图片来源：Chem）

Eurycolactone E和euphornin为具有多手性中心的复杂天然化合物，其结构前期仅根据NMR进行了推定，作者首次获得了它们的晶体结构并确定了其绝对构型，它们均与Ag3Pz3形成多点结合模式（图4）。

以上研究结果表明，该结晶伴侣对不同结构类型的有机分子具有强大的自适应性。

图4. 结晶伴侣Ag3Pz3与复杂天然产物形成多点结合模式共晶（图片来源：Chem）

在实现了单个化合物共结晶的基础上，作者还将结晶伴侣Ag3Pz3用于中药和天然药物提取物中化学成分的一步分别结晶。在药用植物水翁花的粗提物中加入结晶伴侣Ag3Pz3，可获得4种晶胞参数不同的单晶，借此成功表征了水翁花提取物中5个主要成分的晶体结构（图5）。其中，Ag3Pz3ž29ž30晶体结构中同时包含了2个不同结构的天然化合物，再次显示出Ag3Pz3作为结晶伴侣的高度适应性。通常，中药和天然药物提取物须经历繁琐的色谱分离过程，并通过各种波谱分析对所获得的单体化合物分别进行结构表征。而利用环三核结晶伴侣的方法，可免去繁琐的色谱分离和波谱解析过程，从而实现复杂混合物中多种化合物的一步结构表征。

图5. 水翁花提取物中化学成分的一步结构表征（图片来源：Chem）

综上，本研究首次建立了基于环三核结晶伴侣的有机分子结构表征新方法，并运用该方法成功解析了32个不同骨架类型有机分子的精确三维结构，其中多数为天然产物。该环三核结晶伴侣对各类有机分子显示出强大的自适应性，不受有机分子大小的限制，可广泛应用于各类微量（微克级）有机分子的单晶结构鉴定，并可用于中药和天然药物提取物中多种化学成分的一步分别结构表征。由于环三核结晶伴侣的分子结构、电荷分布等都可被合理调控，因此该结晶伴侣方法有望成为天然产物发现和有机分子结构表征的一种新策略。

该论文的研究工作依托暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室，暨南大学药学院宋建国博士为论文的第一作者，化学与材料学院李丹教授、陆伟刚教授和药学院叶文才教授、王英教授为论文的共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、珠江人才计划本土创新科研团队项目、广东省基础与应用基础研究重大项目、广东省重点领域研发计划和中国博士后科学基金的资助。

教授简介

李丹，暨南大学化学与材料学院教授、博士生导师。从事超分子配位化学的研究工作，为合成技术、材料创新和晶体工程积累了实践经验及理论基础。国家杰出青年科学基金获得者（2008年），英国皇家化学会会士（FRSC，2014年），中国化学会首批高级会员（2020年）。主持国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目和国家973计划（课题组长）等。在国际权威学术刊物如Nature、JACS、Angew Chem Int Ed等发表学术论文近300多篇。获国务院“政府特殊津贴专家”，入选首届国家“万人计划”领军人才；曾获得广东省科学技术一等奖（第一完成人）、第十五届广东省丁颖科技奖。

叶文才，暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室主任、博士生导师。获俄罗斯工程院外籍院士、国家杰出青年科学基金、新世纪百千万人才工程国家级人选、广东南粤百杰。一直从事中药和天然药物活性成分、创新药物等研究。先后主持了国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家新药创制重大专项等科研项目40余项；已在Gut、Nat Metab、JACS、Angew Chem Int Ed、J Clin Invest、Hepatology等国际知名杂志发表SCI收录论文550余篇，总他引15000余次，连续被列入Elsevier中国高被引学者榜单；获授权国内外发明专利90余项；研发了多个新药品种，其中已获批上市新药1个、已完成III期临床试验新药品种1个。获第二届全国创新争先奖，以第一完成人获国家科技进步奖二等奖1项、广东省科学技术奖一等奖3项，并获中国专利优秀奖1项。获中国药学发展奖、广东省丁颖科技奖、国务院政府特殊津贴，并获全国模范教师、全国优秀科技工作者称号。

陆伟刚，暨南大学化学与材料学院教授、博士生导师。2012年2月至2015年2月美国德州农工大学助理研究科学家，2016年8月至2018年7月美国费耶维尔州立大学研究科学家，2018年暨南大学第三层次人才引进。陆伟刚教授主要从事金属-有机多孔材料、有机多孔材料、多孔碳材料及超分子化学方面的研究工作。诸多知名学术期刊独立审稿人，至今已在Nature、JACS、Angew Chem Int Ed等国际权威期刊上发表论文近70篇，论文被他人引用超过8000次，H-index为40。

王英，暨南大学药学院教授、博士生导师，国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者、教育部新世纪优秀人才。主要从事中药和天然药物活性成分及创新药物研究，主持国家自然科学基金优秀青年科学基金、科技部重点研发项目课题、“十三五”国家重大新药创制专项、广东省区域联合基金重点项目等科研和人才基金项目15项，在Angew Chem Int Ed、Nat Commun、Org Lett、J Nat Prod、Chem Eur J、J Org Chem等国际权威期刊发表SCI论文150余篇，申请中国发明专利35项(获授权26项)、PCT专利3项，获国家科学技术进步奖二等奖1项、广东省科学技术奖一等奖3项。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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