温故知新，迎接未来 | 2023年洛拉替尼年度进展盘点|alk|nsclc|克唑|洛拉替尼|阿来|靶向化疗药物

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洛拉替尼在2023年再迎众多研究成果，成功跻身医保目录、获权威指南力荐！

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，已经成为间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性非小细胞肺癌（ALK+NSCLC）治疗无可取代的“中流砥柱”，而发展到第三代的ALK-TKI也进一步实现了“华丽变身”，首个进入临床的第三代ALK-TKI洛拉替尼针对临床需求，在药物设计上进行了专门的结构优化[1]，并有独特和优异的药代动力学特点，从而在一线治疗晚期ALK+NSCLC的关键临床研究CROWN中大获成功，随即而来的更是一连串喜讯。

回顾2023年，在1月18日，国家医保局正式发布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，首次将洛拉替尼纳入医保目录，标志着ALK 3.0全面可及的新时代正式开启，患者治疗负担大幅下降，也使更多患者得到治疗机会；此后于2023年4月22日发布的2023年版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南，I级推荐洛拉替尼用于晚期ALK+NSCLC患者的一线治疗，标志着洛拉替尼得到国内权威指南的高度认可。

成功跻身国家医保目录、获得权威指南高度推荐，还只是洛拉替尼在2023年取得成绩的一部分，本文将回顾2023年各个临床肿瘤学重量级学术会议期间，有关洛拉替尼关键临床研究CROWN的最新分析结果，由此解读洛拉替尼为晚期ALK+NSCLC靶向治疗打开的ALK 3.0全新时代，阐述洛拉替尼的一线治疗推荐地位由何而来。

2023 ASCO

- 洛拉替尼助力脑转移患者疾病管理，减少疾病进展需使用的脑放疗-

NSCLC患者整体约有10%-20%在确诊时存在脑转移[2]，而既往研究数据显示，ALK+NSCLC患者确诊时有30%-40%已存在脑转移，治疗过程中还可能不断新发脑转移，ALK-TKI对此类患者的治疗价值是否优异，也是临床实践中选用药物时的重要考量因素。

采用大环内酯结构、优化入脑能力的洛拉替尼，在CROWN研究中同时展现了对颅内转移病灶的治疗和延缓疗效，而2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项CROWN研究事后分析[3]，则反映了洛拉替尼可有效控制颅内病灶，降低了患者使用脑放疗的比例，有助于避免患者因放疗出现的毒副反应，提高患者长期生活质量。

已公布的CROWN研究3年随访更新数据显示，洛拉替尼组患者3年无颅内进展率高达72.8%，洛拉替尼治疗使患者的颅内疾病进展风险较克唑替尼对照组下降了90%（HR=0.10）[4]，而在ASCO年会公布的事后分析显示，洛拉替尼组有4例（4/149）、克唑替尼组有20例（20/147）患者，后续治疗进行了脑部放疗。在接受脑部放疗的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼的中位治疗时间分别为20.0个月和7.8个月；洛拉替尼组有2例患者在疾病进展后同时接受脑部放疗和洛拉替尼继续治疗，而克唑替尼组接受脑部放疗的20例患者均已停止治疗，转为使用其它ALK-TKI或化疗治疗。

由此可见，通过降低颅内进展的发生，洛拉替尼组患者接受脑放疗的比例较克唑替尼组少，有效地避免了更多患者接受脑放疗，助力让ALK+NSCLC患者活得更好、更长。

2023 WCLC

- 洛拉替尼较第二代ALK-TKI优势明确，用于中国人群表现可喜-

目前洛拉替尼尚未开展与克唑替尼以外ALK-TKI的头对头性临床研究，但它在CROWN研究中展现的疗效目前史无前例，有学者推测洛拉替尼一线治疗组患者的中位PFS最终可能超过60个月[5]。多项汇总ALK-TKI一线治疗临床研究数据的荟萃分析（Meta-analysis），也认为洛拉替尼治疗PFS获益相对最为明显，而2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布的两项最新Meta分析结果，继续为洛拉替尼的优势地位提供了佐证。

首先是一项共纳入10个网络荟萃分析（NMA）的汇总分析[6]，评估了13项随机对照临床研究（含ALK-TKI一线治疗及混合线数）中ALK-TKI的疗效和安全性，结论显示：洛拉替尼在一线治疗中延长患者PFS的疗效（详见图1）优于阿来替尼和布格替尼；无论是否存在基线脑转移，洛拉替尼均有显著优势，且其治疗相关不良事件（TRAEs）导致的停药发生率也更低。

图1.洛拉替尼在一线治疗中同时展现疗效和安全性优势

另一项采用匹配调整间接比较（MAIC）法的Meta分析[7]，则以第一代ALK-TKI克唑替尼作为共同“锚杆”，对比了洛拉替尼和阿来替尼/布格替尼在关键临床研究（CROWN、ALEX、ALESIA和ALTA-1A）中的表现，洛拉替尼延长患者PFS的疗效也显著优于阿来替尼（HR=0.54，95% Cl: 0.33-0.88）与布格替尼（HR=0.51, 95% CI: 0.31-0.82，详见图2）。

图2.洛拉替尼一线治疗关键临床研究表现优于阿来替尼和布格替尼

此外，洛拉替尼用于中国患者的疗效和安全性，也在WCLC大会上公布的一项中国临床II期研究[8]中得到充分展示。该研究纳入了中国ALK+NSCLC患者，分为两个队列，队列1为仅使用克唑替尼后病情进展的晚期ALK+NSCLC患者（n=67），队列2为在使用其它ALK-TKI后病情进展（既往是否接受克唑替尼治疗均可）的患者（n=42），患者入组后均使用洛拉替尼进行治疗。

研究数据显示，洛拉替尼治疗在队列1和队列2中的客观缓解率（ORR）分别为79.1%和47.6%，中位缓解持续时间（DoR）分别为31.7个月和10.4个月（详见图3），提示洛拉替尼治疗可有效诱导持久的肿瘤缓解；由独立中心评审委员会（ICR）及研究者（INV）评估时，队列1患者中位无进展生存期（PFS）均为26.3个月，队列2则分别为5.6（ICR）和6.9个月（INV）；中位随访时间达到36.4个月时，队列1患者的中位总生存期（OS）仍未及，患者36个月生存率高达74%，队列2患者中位OS也达到21.9个月。

图3.洛拉替尼治疗中国患者的ORR、DoR和OS数据更新情况

而在颅内疗效方面，洛拉替尼治疗队列1和队列2患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）分别为83.8%和50%，且颅内病灶中位DoR均未达到；队列1和队列2的全部意向治疗人群（ITT）中，分别仅有21%和29%的患者出现颅内病灶进展。整体而言，洛拉替尼治疗中国患者的疗效，均与此前全球性研究中的表现相当甚至更优（如队列1患者的中位PFS），且未出现新的安全性信号，为洛拉替尼在中国晚期ALK+NSCLC患者中的应用提供了更多证据。

2023 ESMO

- 有效改善多项患者报告结局，洛拉替尼治疗可提升患者生活质量-

以延缓临床症状恶化时间等方式，改善晚期癌症患者的生活质量，让患者更好地实现带病生存，同样是当前癌症治疗的重要目标，而临床研究中往往以患者报告结局（PROs）评估治疗药物改善患者生活质量的效果。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的一项CROWN研究PROs分析数据更新[9]，证实了洛拉替尼改善患者生活质量的价值。

此次随访分析时间为36个月，随访结束时患者PRO的数据报告完成率≥95.6%，洛拉替尼组共148例患者具有可评估的PRO数据，其中37例基线有脑转移，而无论基线时是否存在脑转移，所有患者的总体生活质量评分普遍发生有临床意义的改善（定义为评分改变≥10分），且基线有脑转移患者的改善起始更早（从治疗第2周期开始）。

洛拉替尼治疗患者的认知功能评分及情绪功能评分，均随时间保持稳定（详见图4），且无论患者基线时是否存在脑转移，是否出现中枢神经系统不良事件，认知功能均无显著变化，情绪功能均有维持/改善，上述数据均能体现洛拉替尼改善患者生活质量的明确作用。

图4.洛拉替尼组患者EORTC QLQ-C30认知和情绪功能评分与基线相比的平均变化

小结

在刚刚过去的2023年，洛拉替尼的前进步伐仍然十分迅速，来自一线治疗关键临床研究CROWN的众多数据更新，不断将我国晚期ALK+NSCLC的靶向治疗向ALK 3.0时代推进，综合延缓病情进展（PFS疗效）、颅内疗效和脑保护作用、改善患者生活质量等因素来看，洛拉替尼的临床价值已十分突出，而成功跻身医保目录并获得权威指南推荐，更是使洛拉替尼的可及性和认可度大大提升，足以在新的一年登上一线治疗优选方案之列。

参考文献：

[1] Johnson TW, et al. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.

[2] Zou Z, et al. BMC Med. 2022 Jan 18;20:12.

[3] Bauer TM, et al. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):9036.

[4] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.

[5] Ou SI, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jul;187:104019.

[6] Ou SI, et al. J Thorac Oncol. 2023;18(11 Supplement): S358.

[7] Garcia CA, et al. J Thorac Oncol. 2023;18(11 Supplement): S676.

[8] Lu S, et al. J Thorac Oncol. 2023;18(11 Supplement): S121.

[9] Liu G, et al. Ann Oncol. 2023;34(Supplement 2):S781-2.

洛拉替尼产品说明书

克唑替尼产品说明书