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一项转录组水平分析揭示与非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存相关的生物标记物和治疗靶点。

随着科学进步，从2001年到2017年，肺癌患者的3年存活率显著提高，从19%增加到31%。同期，肺癌患者的中位生存期也从8个月延长到13个月[1]。随着患者生存时间的延长，识别与生存相关的基因已经成为揭示生物标记物和治疗靶点的关键问题。一项转录组水平研究对该问题进行了探索，建立了一个肺癌病例转录组数据库，并且，研究结果显示借助该数据库可以分析出MIF、B2M以及PTMA为腺癌重要生物标记物，而ANXA2、CSNK2A2和KRT18与鳞状细胞癌存活率相关，MDK、THY1和PADI2是非吸烟者肺癌中与总生存率密切相关的重要基因[2]。该研究为进一步揭示NSCLC中重要的生物标记物和治疗靶点提供了重要循证医学证据。现攫取重要内容整理如下，以飨读者。

研究方法

本研究通过整合多个独立数据集（NCBI GEO基因表达总库、基因组数据公共门户网站），并结合临床数据和转录组水平的基因表达测量，建立了一个综合数据库。独立数据库搜索纳入标准：（1）有转录组数据的样本（2）至少有10名患者的样本（3）使用原位寡核苷酸阵列平台GPL96（Affymetrix人类基因组U133A阵列）、GPL3921（AffymetrixHT人类基因组U133A阵列）和GPL570（Affymetrix人类基因组U133Plus2.0阵列）检测。本研究旨在建立一个肺癌病例转录组数据库，以识别腺癌、鳞状细胞癌以及非吸烟者肺癌存活率相关的特定基因，为研究人员未来个性化治疗策略提供帮助。

研究结果

本研究共纳入来自17个独立队列的2852份肿瘤样本进行分析。在这些样本中，63%为男性，平均确诊年龄约64岁。其中，2227名患者有总生存期数据，而1256名患者有无进展生存期数据。总生存期的平均随访时间为49.7个月，首次病情进展的平均随访时间为45.5个月。大多数样本为腺癌（55%）或鳞状细胞癌（40%），同时，有1254名患者有吸烟史，其中247名患者不吸烟。

图1. 综合数据库中所有肿瘤样本的临床病理特征

■腺癌样本中对所有基因的生存分析

腺癌样本队列包括1308份标本，平均随访时间为53个月，52.5%的患者为男性，有1161名患者的总生存期数据。与腺癌总生存期缩短相关的四个最关键的可药用基因，包括巨噬细胞迁移抑制因子基因（MIF）、泛素C基因（UBC）、β-2-微球蛋白基因（B2M）和前胸腺肽α基因（PTMA）。在多变量分析中，这些基因在考虑了年龄、性别和疾病分期等因素后，仍具有显著性。

具体来说，MIF基因参与细胞介导免疫，它通过削弱糖皮质激素的抗炎作用来增强巨噬细胞的功能。B2M基因编码与MHC I类重链相关的蛋白质，其表达影响非小细胞肺癌的免疫治疗效果。PTMA是一种参与细胞凋亡的转录因子，也是免疫功能的介导因子，但其与肺癌的关联尚未有广泛研究。这些基因作为腺癌预后生物标记物的共同特点是它们与免疫系统的关联。基于这些发现，可开发新的针对这些免疫调节基因的靶向药物，用于腺癌患者的辅助治疗。此外，研究还发现3495个与短生存期相关的基因，其中108个与表皮生长因子受体（EGFR）突变相关，然而，在这些基因中，并未识别出关键基因。

图2. 与腺癌总生存期相关的高表达基因

■鳞状细胞癌队列中所有基因的生存分析

鳞状细胞癌队列包括932例标本，其中74.5%为男性。总生存期的平均随访时间为44个月。鳞状细胞癌生存期缩短有关的高表达基因包括膜联蛋白A2基因（ANXA2）、酪蛋白激酶2α2基因（CSNK2A2）、角蛋白18基因（KRT18）和组蛋白甲基转移酶SYD2基因（SMYD2），其中只有前三种错误发生率（FDR）＜1%。

图3. 鳞状细胞癌中总生存期相关的高表达基因

■非吸烟者队列中所有基因的生存分析

非吸烟者队列中腺癌（211例）较鳞状细胞癌（18例）更常见。这些患者的平均年龄为56岁，绝大多数处于早期肺癌阶段（I期和II期）。其中，男性非吸烟者占20.6%。四个可药用的重要基因是中期因子（MDK）、Thy-1细胞表面抗原（THY1）、肽基精氨酸脱亚胺酶2（PADI2）和缺氧上调1基因（HYOU1）。其中在前10个最关键基因中，MIF与腺癌中识别的关键基因存在重合，TUBA1B与鳞状细胞癌中识别的关键基因也存在重合。

图4. 与非吸烟者总生存率相关的可药用高表达基因

表1. 在腺癌、鳞状细胞癌和非吸烟者等三个肺癌队列中，前10个与总生存期缩短相关的高表达基因

研究结论

本研究建立了一个肺癌病例转录组数据库，显示对于腺癌，MIF、B2M和PTMA被识别为重要的生物标记物；对于鳞状细胞癌，ANXA2、CSNK2A2和KRT18与患者存活率相关；另外，MDK、THY1和PADI2是在非吸烟者肺癌中与总生存率密切相关的重要基因。本研究所建立的数据库可用于识别和排序不同亚型肺癌中关键的生物标记物和治疗靶点，为肺癌的个性化治疗策略提供了宝贵的指导。

参考文献：

[1]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE,etc. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.

[2]Győrffy B. Transcriptome-level discovery of survival-associated biomarkers and therapy targets in non-small-cell lung cancer. Br J Pharmacol. 2024;181(3):362-374.

审批编号：CN-20240119-00002

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