一文读懂MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌|nsclc|外显子|小细胞|肺癌|肿瘤|靶点

前言

间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）之后治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的又一重要靶点[1]。MET基因异常包括MET 14外显子跳跃突变、基因扩增、基因融合和蛋白过表达。其中MET 14外显子跳跃突变已被验证为肺癌的驱动基因之一，针对MET 14外显子跳跃突变NSCLC的检测和治疗备受关注。那么，什么是MET 14外显子跳跃突变？哪些NSCLC患者需要进行MET 14外显子跳跃突变检测以及如何治疗呢？跟随本文一探究竟吧！

一、什么是MET 14外显子跳跃突变？

MET 14外显子跳跃突变是指MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常造成。MET 14外显子编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列和一个E3泛素连接酶c-Cbl酪氨酸结合位点（Y1003），可影响MET蛋白的泛素化和降解。MET14外显子改变包括剪接调控位点的突变或缺失，导致外显子跳跃、部分近膜结构域缺失、进而导致MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET的稳定性，引起下游信号的持续激活，最终成为致癌因子[2]（图1）。目前研究报道的MET14外显子跳跃突变形式多种多样，包括MET 14外显子剪接区域的点突变或缺失突变，以及极少数Y1003点突变[3]。

图1 MET致癌激活的机制

二、哪些NSCLC患者需要进行MET 14外显子跳跃突变检测？

随着MET 14外显子跳跃突变靶向治疗的发展，国内外指南纷纷上调其检测级别，其中2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议建议所有非鳞NSCLC患者均应进行MET 14外显子跳跃突变检测，晚期鳞癌患者可考虑进行该检测。此外，MET 14外显子跳跃突变是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，同时也是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物，《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶专家共识》推荐所有晚期NSCLC(包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等)患者在诊断时常规进行MET14外显子跳变检测[1]。

三、如何检测MET 14外显子跳跃突变？

MET 14外显子跳跃突变的检测方法主要包括实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）、基于DNA的下一代测序（DNA-NGS）或RNA-NGS，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测[4]。RNA检测有可能提高检出率。

表1 MET 14外显子跳跃突变检测方法

四、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者该如何治疗？

MET 14外显子跳跃突变NSCLC的治疗主要包括化疗、靶向治疗等，但MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者一线接受化疗的整体疗效不佳。随着肺癌靶向治疗的不断发展，MET抑制剂在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中已经取得了良好的疗效。

根据结合点位的不同，MET抑制剂可分为单靶点和多靶点两类，单靶点MET抑制剂也叫高选择性MET抑制剂，能够锚定MET较为独特的铰链区域，选择性抑制MET激酶，如赛沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非选择性多靶点MET抑制剂能够靶向作用于多个激酶，如克唑替尼，但其血管内皮生长因子受体(VEGFR)活性远高于MET活性，用于靶向MET的疗效不尽理想，ORR仅12%，中位PFS仅3.6个月，疗效有待进一步提高。

表2 治疗MET 14外显子跳跃突变的口服靶向药物在局部晚期或转移性NSCLC中关键临床研究数据

赛沃替尼

赛沃替尼是我国首个获批的特异性靶向MET-TKI，在中国积累了丰富的循证医学证据和真实世界经验。在赛沃替尼关键的II期单臂临床试验[5]中，纳入了高比例的高龄（≥75岁：23%）、肺肉瘤样癌（36%）和脑转移（21%）的患者，患者基线状态差，但依旧展现出良好的疗效和可耐受的安全性。赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位生存期（OS）长达12.5个月。在安全性方面，赛沃替尼大多数不良反应（AE）为1~2级，最常见的治疗相关不良事件是外周水肿、恶心和转氨酶升高，基本可以通过对症管理或调整剂量得到解决。基于这些结果，2023年赛沃替尼成功纳入国家医保，并成为2023年CSCO指南中MET 14外显子跳跃突变患者的后线治疗I级推荐方案。

谷美替尼

谷美替尼是结构全新的强效、高选择性MET抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。关键多中心、单臂、开放II期GLORY研究[6]入组MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC且既往系统治疗不超过2次或无系统治疗（不能耐受化疗或不适合化疗）患者。超60%患者年龄超过65岁；87%患者疾病分期为IV期；75%患者病理类型为腺癌，14例患者（17%）存在脑转移。在携带MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者中，谷美替尼高应答、久缓解：在初治患者人群中ORR达71%，在经治患者人群中ORR达60%，在总人群中ORR达66%，13例疗效可评估的脑转移受试者中11例（85%）达到缓解；谷美替尼疗效确切，长久获益：总人群中位无进展生存期（PFS）达8.5个月，中位OS达17.3个月；谷美替尼总体安全性良好，患者用药安全可耐受。2023年3月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准其用于治疗具有MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2024年谷美替尼成为中国首个成功纳入医保的针对MET14突变的全线报销药物。

伯瑞替尼

伯瑞替尼是一款高选择性的强效IB型MET抑制剂，单独作用于c-Met激酶以抑制其磷酸化，从而抑制其活性及其下游信号通路。KUNPENG研究[7]显示伯瑞替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者疗效显著，ORR高达75%，缓解持续时间（DoR）达到15.9个月，PFS达到14.1个月，中位OS为20.7个月；整体安全性良好，绝大多数AE为1-2级，可通过临床管理恢复。2023年11月16日，伯瑞替尼正式获得NMPA批准在中国上市，适用于具有MET14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

特泊替尼

特泊替尼是一款口服、高选择性的IB型MET抑制剂。VISION研究结果显示[8]，特泊替尼一线治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC患者，ORR为57.3%，中位DOR为46.4个月，中位PFS为12.6个月，中位OS为21.3个月。在组织检测阳性的患者中ORR达58.6%，中位 DOR达46.4个月，中位PFS达15.9个月，中位OS达29.7个月，相较于既往化疗方案极大地延长了患者的DOR和OS。特泊替尼是全球首个获批用于治疗携带MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的口服MET抑制剂，并于2023年12月5日在中国获批，用于MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC的全线治疗。

卡马替尼

卡马替尼是首个美国食品药品监督管理局(FDA)获批的MET抑制剂，是一种高选择性的IB型MET抑制剂。GEOMETRYmono-1研究[9]探索了卡马替尼用于MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC的疗效和安全性。2021年ASCO更新的数据显示，卡马替尼一线治疗的ORR为68.3%，DCR为98.3%，中位PFS为12.5个月，中位OS达25.5个月；卡马替尼二线治疗的ORR为51.6%，DCR为90.3%，二线及后线治疗的ORR为40.6%，DCR为78.3%。最常见的AE是外周水肿和恶心，大多为1级或2级，且AE可管可控。

五、MET抑制剂不良反应如何管理？

MET抑制剂最常见的AE为外周水肿，总体发生率为50%-63%。其次为恶心呕吐，发生率为26%-46%。3级以上治疗相关不良事件（TRAEs）为AST升高（2%-13%）、ALT升高（3%-10%）及周围水肿（1%-11%）。TRAEs导致减量和停药的比例分别为33%-38%和7%-14%[1]。

表3 MET抑制剂不良事件应对策略

表4 MET-TKIs减量方案

六、如何克服MET抑制剂耐药？

依据是否存在MET基因异常可分为MET依赖型耐药与非MET依赖型耐药。发生MET抑制剂耐药后，需通过精准检测明确其耐药机制，根据特异性的MET基因选择后续治疗[1]。

MET依赖型耐药机制包括MET D1228、Y1230、G1163、F1200等位点的突变以及MET基因扩增等[10]。针对IA类MET抑制剂耐药的NSCLC，如合并G1163R突变，可试用IB类MET抑制剂；而对IB类MET抑制剂耐药的患者，尤其存在D1228H/N和Y1230C/H/S突变的患者，可以尝试II类MET抑制剂[1]。

非MET依赖型耐药机制主要指不依赖于MET分子活化而导致的信号转导异常，可大致分为MET下游通路的异常激活和旁路途径的过度激活。如果MET非依赖性耐药机制或更换MET抑制剂后效果欠佳的患者，如果局部或寡部位进展，也可以联合局部治疗，对于广泛转移且MET抑制剂治疗不能获益的患者，可以采用系统性的化疗或化疗联合免疫治疗或抗血管治疗等。另外，埃万妥单抗对于MET抑制剂耐药的MET 14外显子跳跃突变患者也有一定疗效[1]。

小结

MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中被确认为一个重要的驱动基因，并且已经得到了广泛的研究和关注。对于NSCLC患者来说，应重视MET 14外显子跳跃突变的检测，早发现，早治疗。此外，虽然目前针对MET 14外显子跳跃突变NSCLC的靶向药物已经取得了一定的疗效，成为治疗这类患者的首选药物，但MET抑制剂的不良反应和耐药机制也是需要重视和解决的问题。因此，进一步的研究和临床实践是必要的，以便为MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者提供更好的治疗策略和预后评估。

参考文献：

[1] 陈军,李昕,刘夏等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.

[2]Recondo G, Che J, Jänne PA, Awad MM. Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):922-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1446. Epub 2020 Jun 12. PMID: 32532746; PMCID: PMC7781009.

[3]尹利梅,卢铀.MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.

[4]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志,2022,51(11):1094-1103. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.

[5]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.

[6]Yongfeng Yu, Jianya Zhou, Xingya Li, et al. EClinicalMedicine. 2023 May, Volume 59, 101952. DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.101952.

[7]J-J. Yang,et al. 1379P-Preliminary results of phase II KUNPENG study of vebreltinib in patients (Pts) with advanced NSCLC harboring c-MET alterations,2023 ESMO.

[8]Mazieres J,et al. Tepotinib Treatment in Patients With MET Exon 14-Skipping Non-Small Cell Lung Cancer: Long-term Follow-up of the VISION Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;e231962.

[9]Wolf J, Garon E B, Groen H J M, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39（15），9020-9020.

[10]李舒展,张新伟. MET基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗策略[J]. 中国肺癌杂志,2023,26(9):684-691. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.33.

赵军教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任

胸部肿瘤内一科副主任

主任医师副教授博导

肿瘤内科教研室主任

伦理委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员

北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员

北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员

北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长