撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

腺苷（Adenosine，Ado）是一种免疫抑制核苷，在肿瘤微环境（TME）中有助于免疫逃逸。CD39（由ENTPD-1基因编码）和CD73（由NT5E基因编码）将ATP代谢为腺苷，其主要通过A2aR信号传导介导免疫抑制。

小鼠CD4+Treg细胞共表达CD39和CD73，并通过产生腺苷来部分介导免疫抑制。在人类中，大多数Treg细胞表达CD39，而CD73的表达可以由缺氧诱导因子1-α（HIF1a）诱导。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤反应性T细胞富集在CD39+亚群中。虽然一些研究将预后改善与更高数量的CD39+肿瘤浸润淋巴细胞相关联，但功能研究表明，CD39标志着功能失调、耗竭的T细胞。

CAR-T细胞疗法对难治性B细胞恶性肿瘤具有很高的疗效，但对实体瘤的疗效较差，而T细胞耗竭是限制CAR-T细胞疗效的主要因素。

2024年1月25日，斯坦福大学医学院的研究人员在Cancer Cell期刊发表了题为：Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency 的研究论文。

该研究表明，肌苷（INO）是一种有效的T细胞干性诱导剂，可显著调节T细胞代谢、增强功能并诱导表观遗传重编程，INO还可用于制造效力增强的CAR-T细胞治疗产品，在肿瘤微环境（TME）中促进腺苷（Ado）代谢生成肌苷（INO）的方法，或是增强抗肿瘤免疫的有潜力的新方法。

该研究探讨了CD39的生物学特性以及腺苷（Ado）在耗竭的人T细胞功能障碍中的作用，并试图通过工程化腺苷抵抗来增强CAR-T细胞的疗效。

使用人CAR-T细胞耗竭的体外模型，研究团队观察到耗竭的CD8+ CD39+ T细胞共表达CD73，产生腺苷（Ado），并通过A2aR介导了Ado相关免疫抑制。为了诱导Ado抵抗，研究团队通过敲除了CD39、CD73或A2aR，试图以此增强CAR-T细胞功能，但仅观察到轻微的表型和转录变化。

相比之下，过表达膜锚定的腺苷脱氨酶（ADA），将腺苷（Ado）代谢为肌苷（INO），显著改变了转录组向干性方向的转变，并增强了CAR-T细胞功能。同样，暴露于INO的CAR-T细胞诱导了干性相关基因的表达程序，并增强了CAR-T细胞功能。

单细胞分析显示，肌苷（INO）诱导了深刻的代谢重编程，减少了糖酵解，增加了谷氨酰胺分解、多胺合成和氧化磷酸化，并重编程表观基因组向更大的干性方向发展。使用INO进行临床规模制造产生了增强效力的CAR-T细胞产品，满足临床给药标准，在动物模型中显示出增强的疗效。

这些结果表明，INO是一种有效的CAR-T细胞代谢和表观遗传干性重编程调节剂，并为细胞制造提供了一个增强效力的平台。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00008-4