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二线D+T治疗，左肺占位病灶持续缩小，再获PFS13个月！

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，给社会带来了沉重的疾病负担。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌发病率的85%，五年生存率约为21%[1-2]。大部分NSCLC在确诊时已为局部晚期或转移阶段，丧失了手术机会，以往化疗是临床的主要治疗手段，但多数患者难以耐受其毒副作用而被迫中止治疗。

随着肺癌靶点的发现和药物研发，靶向治疗给化疗不耐受的患者提供了新的治疗选择，显著延长了患者的生存时间，已成为晚期驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗。BRAF基因是NSCLC的罕见靶点，包括了V600和非V600突变、融合、重排、框内缺失和插入等情形。传统的化疗和新兴的免疫治疗在BRAF突变NSCLC的人群中获益有限，近一年多，国内的BRAF V600突变NSCLC患者迎来了达拉非尼联合曲美替尼双靶方案（简称D+T）的上市，新的治疗方案给这类患者创造了前所未有的生存高度，一、二线，乃至后线治疗均带来了显著的疗效。

本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600E突变的左肺腺癌患者使用双靶治疗的诊疗经过。该患者一线化疗3疗程就因不耐受而放弃，无进展生存期（PFS）为 4个月，二线挑战双靶治疗，在用药初期经剂量调整和暂停后重启用药，患者的不耐受情况有了明显的改善，后续患者病灶持续缩小，疗效评价为持续部分缓解（PR），二线再获13个月PFS，且获益还在持续中。该病例由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院赵艳滨教授提供，同时邀请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：女，62岁

初诊时间：2020年12月

现病史：患者因“腿痛数月”就诊于当地七台河人民医院骨科，因怀疑骨肿瘤，进一步到我院就诊

既往史：无基础病

家族史：否认

个人史：否认吸烟、饮酒史

➤入院检查

  • 2020年12月18日，全身PET-CT诊断主要意见：

1.左肺上叶软组织密度肿块伴高度异常放射性浓聚，符合恶性占位（周围型肺癌表现），请结合临床及穿刺活检结果明确组织病理学类型

2.纵隔及左肺门多发肿大淋巴结伴高度异常放射性浓聚，符合多发淋巴结转移瘤表现

图1. 2020年12月18日，全身PET-CT，肺内占位6.1×4.4cm

3.肝右叶多发低密度结节影，PET上呈高度异常放射性分布，符合肝多发转移瘤，肝左叶囊肿

图2. 2020年12月18日，全身PET-CT，肝内占位1.9×1.2cm

4.全身多处骨质（包括右侧第八肋、左侧第十二肋、右侧骶髂关节及双侧髂骨）溶骨破坏，伴高度异常放射性浓聚，符合多发骨转移瘤

图3. 2020年12月18日，全身PET-CT，右侧髂骨转移

5.双侧颈部、双侧腹股沟区、左侧腰大肌旁见多发增大淋巴结影，轻度异常放射性分布，考虑为淋巴结增生改变，建议随诊复查

  • 病理诊断：（左肺）腺癌

  • 基因检测报告示：BRAF V600E突变（组织：丰度23.87%、血液：丰度1.14%）

图4. 基因检测报告

➤临床诊断

左肺腺癌，伴左肺门及纵隔淋巴结转移、肝转移、骨转移（cT3N2M1b 、BRAF V600E突变）

治疗经过

■1.一线化疗+抗血管生成治疗（3疗程）不耐受，PFS 4个月

2020年12月-2021年3月，患者在当地医院行化疗方案“顺铂（120mg）+培美曲塞（800mg）+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）”，3个疗程后患者因毒性不耐受而停止化疗，复查提示：左肺占位缩小5.8cm×3.7cm、肝脏1.2cm×1.3cm。

图5. 2021年3月20日，胸部CT：左肺占位5.8cm× 3.7cm

■2.二线挑战双靶治疗，左肺占位持续缩小，获PFS 13个月

2021年3月16日，患者开始使用达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）靶向治疗，用药期间出现1-2级的不良反应，但经调整用药剂量和暂停后重启用药，目前达拉非尼剂量为75mg bid，患者不良反应得到了改善。患者服药1个月后复查胸部CT提示“左肺占位明显缩小（5.8cm×3.7cm→4.3×2.2cm）”，疗效评价：部分缓解（PR）。患者使用双靶治疗至今已达13月无进展生存期（PFS），用药期间复查肿瘤标志物癌胚抗原和糖类抗原，指标皆持续下降至正常范围内，并且胸部CT提示左肺占位进一步缩小至2.5cm×1.4cm，疗效评价PR，患者获益还在持续中。

图6. 2021年4月25日，胸部CT：左肺占位4.3cm× 2.2cm

图7.2021年11月24日和2022年2月26日 胸部CT，（下图）左肺占位2.5cm×1.4cm

表1. 患者使用双靶治疗后复查的肿瘤标志物指标变化表（皆降至正常值）

专家点评

■于雁教授：化疗难以坚持的患者挑战D+T治疗，已获得13个月PFS

自2002年来BRAF基因突变首次在黑色素瘤中发现，现在甲状腺癌、NSCLC、结直肠癌、胃肠间质瘤、胆管癌等多种肿瘤中均有发现，其中BRAF突变在NSCLC中的发生率为3%—5%。BRAF突变基因在肿瘤发生、发展及转移中起着关键作用，Taylor等[3]发现在 RAS/RAF/MEK/ERK信号通道中，只有很少一部分原发肿瘤患者BRAF基因表达异常，而在转移性肿瘤患者中，大部分患者BRAF基因表达异常。BRAF基因最容易发生转移的部位为骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移，肺癌骨转移发生率大约为10%—15%，而BRAF突变的骨转移概率为18%—30%[4-8]。

由骨转移引发的骨放射治疗、脊髓压迫、病理性骨折、恶性高钙血症、骨折手术等均统称为骨相关事件（SREs），临床上约40％的骨转移患者会发生SREs[9-10]，一旦肺癌骨转移患者发生SREs，其生活质量将大幅降低，有研究显示其生存时间可缩短一半[4]，预后极差。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式[11]，现阶段临床主要采用放疗及化疗等手段联合应用，但部分患者因毒副反应太大，耐受不佳而放弃治疗，因此，靶向治疗成了这类患者的治疗突破口。

全球注册临床研究BRF113928研究[12-13]结果显示，D+T方案一线治疗Ⅳ期BRAF V600突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达63.9%，中位PFS为14.6个月，总生存期（OS）达到24.6个月，用于后线治疗的结果也显示，患者中位OS达到18.2个月。一项在中国患者中开展的临床注册研究[14]，也于2022年在世界肺癌大会（WCLC）上进行公布，结果显示D+T方案一线治疗Ⅳ期BRAF V600突变NSCLC患者的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，中国人群的数据相当令人鼓舞。

从全球和中国这两个注册临床研究[12-14]中可以发现，D+T方案治疗的患者，其3级及以上不良反应发生率低，安全性与单靶方案相似。因此，D+T方案无论是从疗效还是安全性来讲，都是BRAF V600突变NSCLC患者的优选方案。D+T双靶方案已经在美国于2017年被FDA批准用于BRAF突变肺癌的治疗，可喜的是，2022年3月，D+T也在中国获批用于BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者的治疗，开启了我国BRAF突变NSCLC的靶向治疗时代。

本案例中的这位患者，因腿痛为首发症状，进一步检查确诊肺癌骨转移（cT3N2M1b） ，基因检测提示BRAF V600E突变。这位患者体质较为“敏感”，一线化疗期间主要是恶心呕吐反应3级不耐受。当改用二线双靶治疗时，也出现了相应的1-2级不良事件，整体来说，双靶治疗在初期经剂量调整和重新尝试使用后，药物耐受性有显著的提高，且患者在双靶治疗以后实现了肿瘤体积的显著缩小，生活质量也相应提高，二线治疗的PFS目前已达13个月，且获益还在持续中。有相关的研究[15]也表明，对使用D+T出现发热的患者使用“停用双药后恢复治疗”的策略，并不会影响其疗效。这个案例提示了我们双靶治疗的不良反应可管可控，不会影响缩瘤效果和患者预后，远期获益相当可观。

点评专家简介

于雁 教授

  • 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科教研室主任 博士生导师

  • 中国临床肿瘤学会 (csco) 理事

  • 黑龙江省抗癌协会 常务理事

  • 黑龙江省医学发展基金 理事

  • 黑龙江省医学会理事会 理事

  • 中国抗癌协会化疗专业委员会 常委

  • 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委

  • 中国医促进会肿瘤舒缓治疗学分会 常委

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委

  • 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 常委

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

  • 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 常委

  • 黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员

  • 黑龙江省医学会癌症姑息治疗委员会 主任委员

  • 黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

  • 黑龙江省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 候任主任委员

  • 中华转移性肿瘤杂志 编委

  • 中国肿瘤临床与康复杂志 编委

病例提供专家简介

赵艳滨 教授

  • 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 呼吸二病区

  • 主任医师，教授，博士研究生导师

  • 中国抗癌协会肿瘤转移委员会 委员 、ESMO会员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

  • 中国抗癌协会肿瘤标志物委员会 委员

  • 中国学位与研究生教育学会 会员

  • 黑龙江省医促进会肺癌预防和规范化诊疗分会 副主任委员

  • 黑龙江省慢病学会肺癌专委会 副主任委员

  • 黑龙江省医学会肺癌专业委员会青委会 副主任委员

  • 黑龙江省医师学会肺癌专业委员会 常委

  • 黑龙江省医促会肿瘤精准医疗专委会 常委

  • 黑龙江省医促会肿瘤MDT专委会 常委

  • 黑龙江省医学会肿瘤化疗专业委员会 常委

  • 黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会 常委

  • 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会黑龙江分会 常委

  • 美国MD安德森医学中心访问学者

参考文献：

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MCC码TML0016200-44249;

素材生效日2024.01.26;素材失效日2025.01.25

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