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近期，JPM大会又一次在旧金山落幕，作为公认的生物医药健康行业盛事，也是全球信息量最大的医疗投资、产业交流合作大会，无数的消息在短短几天内汇合……这些消息被解读、被讨论，人们在其中寻找着有价值的信号。然而在本次会议的第三天，涉足核药领域的MNC药企拜耳、诺华，以及核药主力军及先驱们Telix、RayzeBio（被BMS收购）、Lantheus等均在本次会议中展示了令人瞩目的管线布局。
同样在国内，天津恒瑞牵头组建的天津市放射性药物创新联合体，作为天津加快推进科技成果转化的典型案例，成功登上央视《新闻联播》，再次给了核药市场一个小“震撼”。恒瑞医药全资成立子公司天津恒瑞成立仅3年多，已推进4款放射性核素偶联药物（RDC）进入临床，包括2款诊断用药镓[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治疗用药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液。
过去十年，核药领域正在迎来迅猛发展，尤其是以RDC为代表的创新分子类型不断涌现。RDC是一种将精准靶向分子 (单抗或多肽/小分子，Ligand) 和强力杀伤因子 (核素，Radioisotope) 用连接臂 (Linker) 螯合剂（Chelator）偶联在一起而设计开发的药物形态；得益于其特殊的作用机制，RDC可实现高精度诊断及在治疗疾病的过程中具有不易耐药等优点，被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。
一
核药的简介及发展
核药也称之为放射性药物，即核医学使用的含有放射性核素，用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物，目前广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织显像诊断等。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。放射性药物按用途一般分为诊断用放射性药物（包括体外放射免疫诊断药物）和治疗用放射性药物，按核素类型分为γ 核素、β 核素和α 核素标记药物。
核药发展历程
二
RDC的作用机理及优势
RDC的结构类似于ADC 药物，据简一生物官方公众号，RDC 机制为利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。
ADC与RDC对比
根据靶向配体的不同，可细分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC），其中多肽偶联核素药物是目前的热门研发方向。
三类RDC药物类型
RDC 具备诊疗一体的优势，实现疾病诊断和治疗双赢。在诊断层面，通过连接诊断核素进入人体，利用分子影像方式监测诊断试剂及其靶点结合的位置，这也就意味着看见其靶向需要治疗的肿瘤位置；在治疗层面，同一药物结构加载治疗核素后，相应治疗核药仍然会结合到上述诊断试剂结合的肿瘤靶点上，从而产生治疗效果。具体优势包括：
机制方面：核药依靠直接的核素内照射，可降低肿瘤细胞的放射抵抗的耐药机会。
靶向配体：除了大分子的单抗以外，还可以是体积更小的小分子或多肽等，更容易让RDC 通过渗透作用深入肿瘤内部，更不容易产生耐药。
三
融资、获批及市场情况
RDC具有诊疗一体化、潜在适应症广泛、行业壁垒极高等特点，因此成为当前热点，投融资金额不断提升，2022 年全球融资额近7 亿美元。
RDC 的全球一级市场融资额
据肽研社公众号，2016 年以来，FDA一共批准了9 款RDC 药物，涉及6 个新分子实体；其中，Novartis 是该领域的领跑者，拥有多款RDC药物。POINT Biopharma、Telix、ITM、拜耳等也在积极布局RDC赛道，多款肿瘤治疗产品处于临床阶段。
2016年以来FDA审批通过的9款RDC药物
从靶点上看，RDC 药物以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目居多，同时也涉及在ADC 药物中较受欢迎的Her2 靶标；
在适应症上，RDC 药物主要集中在肿瘤领域。
2022 年，Lutathera、Pluvicto营收分别为4.71、2.71亿美元。Lutathera 上市当年销售额即突破1.6 亿美元，但由于Lutathera 获批的适应症为胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，属于罕见肿瘤，市场需求有限，上市后第二年达峰后，基本稳定在约4 亿美元的销售额。Pluvicto在2022年被FDA 获批用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，有望接力Lutathera 打开更大市场空间。
四
重点企业及药物情况
（一）诺华
2018年，诺华斥资60亿美元在核药赛道“买买买”：先以39亿美元收购法国AAA公司，获得了RDC治疗药物Lutathera（177Lu-dotatate）；同年10月，诺华又以21亿美元收购生物制药公司Endocyte，获得用于治疗转移性去势前列腺癌的候选药物177Lu-PSMA-617（商品名：Pluvicto）。
1、Lutathera
Lutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽，是获得FDA批准的首款多肽受体放射性核素疗法，分别于2017年10月和2018年1月在欧洲和美国获批上市。Lutathera分子内的奥曲肽可以与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合，将放射性177Lu运送到细胞内部，通过发射β射线对肿瘤细胞造成损伤，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。
该药物的批准是基于NETTER-1研究，受试者为229名SSTR阳性的GEP-NET晚期患者，披露了III期试验数据显示：患者接受Lutathera+长效奥曲肽30mg VS 长效奥曲肽60mg治疗，两组的PFS分别是29个月和8.5个月，疾病进展风险下降了79%，死亡风险降低了60%，两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍，OS数据方面，Lutathera相较长效奥曲肽，能够将患者的OS延长17.1个月。
2、Pluvicto
Pluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。Pluvicto在mCRPC的治疗中，相比目前临床表现最好的PARP抑制剂奥拉帕利，mPFS和OS数据均优于奥拉帕利，安全性数据相似，不良反应发生率略低。
根据公司年报披露，上市当年的营收即达到2.71亿美元。产能布局上，诺华预计到2024年产能达到25万支/年，Pluvicto每支价格27000美元，年产值可达到60亿美元以上。
（二）拜耳
作为较早涉足核药领域的药企之一，自十年前推出了Xofigo后，近期又大手笔收购Algeta、Noria和PSMA Therapeutics继续加磅RDC，如今已然成为该赛道的先行者和领导者之一。今年5月，拜耳再与Bicycle Therapeutics达成17.5亿美元合作，开发基于双环肽的靶向放射性核素疗法。
近期，拜耳在举办的研发日会议上，展示7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC药物。
其中，BAY 3546828作为一款潜在BIC/FIC的RDC药物，在治疗晚期前列腺癌患者中有巨大潜力。该药物来自16年与拜耳达成合作的Progenics公司（后被Lautheus收购），合作近7年产品终于进入了临床阶段。2023年11月，该药物启动I期临床，计划入组140名受试者，包括177Lu-PSMA核药耐药的患者。
另一款小分子靶向放射性疗法BAY3563254，是公司2021年收购Noria和PSMA Therapeutics获得的一项基于锕-225的特异性小分子抗原（PSMA）差异性α放射性核素疗法，正开发用于前列腺癌。
三、罗氏/PeptiDream
2023年9月，PeptiDream宣布与罗氏旗下基因泰克达成一项新的多靶点合作和许可协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物，也称之为多肽偶联放射性核素药物（PRC）。根据协议条款：PeptiDream将从基因泰克获得4000万美元（59亿日元）的预付款，并有资格根据特定开发、监管和商业里程碑的实现获得潜在高达10亿美元（1477亿日元）的付款；此外，PeptiDream有资格获得合作产生的任何此类产品净销售额（除日本外）的分级版税。
PeptiDream旨在通过生产特殊环肽的新型创新药物，利用PDPS（Peptide Discovery Platform System）技术，公司促进肽药物发现、小分子药物发现以及PDC治疗和诊断药物的发展。目前，已与多家跨国药企合作，包括礼来、默沙东、罗氏、诺华、强生、盐野义等。其中，布局PDC涉及靶点包括PD-L1、CD38、TfR、c-Met等。
四、礼来/ POINT
2023年12月，礼来宣布成功完成对Point Biopharma（简称“Point”）的收购，包括以每股 12.50 美元现金收购Point全部已发行和流通普通股；总交易金额高达14亿美元。
POINT的主要项目处于后期开发阶段。PNT2002是一种前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体疗法，用于激素治疗进展后的转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）患者。PNT2031是一种生长抑素受体（SSTR）靶向放射性配体疗法，正在开发中，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者。除了后期临床管线，POINT在临床和临床前开发的早期阶段还有几个额外的项目。
POINT的在研管线
五、BMS/ RayzeBio
2023年12月，百时美施贵宝（“BMS”）宣布和RayzeBio达成了一项最终合并协议。根据协议条款，BMS将以每股62.50美元现金收购RayzeBio，总股权价值约为41亿美元，扣除估计获得的现金（RayzeBio账上约有5亿美元现金）后约36亿美元。该交易将于2024年上半年完成。
与核药主流使用的 β 粒子不同，RayzeBio 主要基于 α 粒子研发药物。目前的管线项目主要针对实体瘤的治疗，包括胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）、小细胞肺癌、肝细胞癌和其他癌症。RayzeBio的关键项目是RYZ101，以靶向生长抑素受体2（SSTR2）为目标，该受体在胃肠道类神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中过度表达。目前，该药物正处于III期临床招募阶段，以评估RYZ101在先前接受过采用镥-177为基础的生长抑素治疗的SSTR阳性GEP-NETs患者中的疗效。
RayzeBio的在研管线
（六）远大医药
远大医药是一家集制药科技、核药抗肿瘤诊疗及心脑血管精准介入诊疗科技、生物科技于一体的科技创新型国际化医药企业。围绕肿瘤诊疗一体化的治疗理念，核药抗肿瘤诊疗板块目前已储备13款创新产品，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种放射性核素，覆盖了肝癌、前列腺癌、脑癌等在内的8个癌种；在产品种类方面，涵盖诊断和治疗两类核素药物，为患者提供多适应症治疗选择、多手段且诊疗一体化的全球领先的抗肿瘤方案。
在2021年12月，远大医药与德国ITM公司达成战略合作协议。根据协议条款，远大医药支付不超过5.2亿欧元的授权签约费及里程碑款项，以获得ITM公司开发的3款全球创新型放射性核素偶联药物(RDC)在大中华区(中国大陆、香港、澳门、台湾)的独家开发、生产及商业化权益，包括：（1）用于诊断胃肠胰腺神经内分泌瘤的TOCscan®；（2）用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的ITM-11；（3）用于治疗恶性肿瘤骨转移的ITM-41。
目前，公司RDC药物TLX591-CDx已在中国其中III 期临床研究；TLX250-CDx 已在中国启动I 期临床，并完成首例患者入组并给药；TLX101 与ITM-11 均在中国获批开展I 期临床研究。
（七）恒瑞医药
今年1月，该公司镥[177Lu]氧奥曲肽获药监局批准临床，用于治疗成人胃肠胰神经内分泌瘤；6月，镓[68Ga]伊索曲肽获批III期临床，与镥[177Lu]氧奥曲肽组成一对诊疗一体化产品；7月，创新核药HRS-4357、HRS-9815相继进入临床，分别用于前列腺癌治疗和诊断。
镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是天津恒瑞第一个放射性精准治疗产品，原研来自诺华，2017 年恒瑞以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床三期阶段，适应症为晚期胃肠胰神经内分泌瘤。
镓[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射肿瘤诊断药物，用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤。2023年6月底已获批三期临床，用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）成人患者正电子发射断层扫描（PET）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶。
上述两款产品为恒瑞医药在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，上市后有望为国内胃肠胰神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗方案。
HRS-4357是一款治疗性核药，适用于既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同类产品获批。目前正在开展I期临床试验。
HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制备用药盒为公司自主研发的首个放射性诊断类创新药，已于今年7月获批用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET）。国内外均未有同品种获批上市。
参考资料
1、各公司官网
2、药智网、简一生物、bioSeedin柏思荟
3、德邦证券、申万宏源、华泰证券、平安证券、国元国际、中信证券
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