2023年12月18日，根特大学的研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Potent latency reversal by Tat RNA-containing nanoparticle enables multi-omic analysis of the HIV-1 reservoir”的研究论文。研究人员通过使用含有Tat RNA的纳米颗粒（Tat-LNP），成功地激活了HIV-1潜伏感染的细胞，并对其进行了多组学分析。通过这些分析，研究人员揭示了HIV-1潜伏库中的病毒复制和转录的动态过程，并对潜伏库中的细胞亚群进行了详细的表征。这项研究为深入理解HIV-1潜伏库的形成和维持机制提供了重要的信息。

潜伏期逆转剂的开发，可以在不诱导整体T细胞活化的情况下有效地重新激活HIV，这将有利于HIV病毒库研究领域，并可能为功能性治疗铺平道路。

研究人员分析了一种含有Tat mRNA (Tat-LNP)的脂质纳米颗粒在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV患者的CD4 T细胞中的活化能力。当Tat-LNP与panobinostat(PNB)联合使用时，与PMA/离子霉素（PMA/i）相比，Tat-LNP诱导潜伏感染细胞逆转的比例显著更高(≈4倍)（图1）。

图1 与PMA/i相比，Tat-LNP联合PNB可诱导更高比例的细胞发生潜伏期逆转

而且，Tat-LNP不会改变CD4 T细胞的转录，使潜伏感染细胞在接近自然状态下的表征成为可能。在潜伏期逆转后，进一步确定了携带可诱导原病毒的感染细胞和未感染细胞之间的转录组差异(如LINC02964, GZMA, CCL5)。在蛋白质水平上证实了转录组的差异，并提供了LINC02964长链非编码RNA在活动性HIV感染中发挥作用的证据（图2）。

图2 感染细胞和未感染细胞转录组差异比较

此外，p24+细胞表现出PI3K/Akt信号通路的增强（图3），以及蛋白翻译的下调，这表明艾滋病病毒感染细胞显示出促进其长期持久性的独特特征。Tat-LNP是一种有价值的研究工具，用于体外库研究，因为它极大地促进了HIV库细胞转录组和蛋白质组的深入表征。

图3 基因组富集分析

该研究成果为完全治愈HIV的目标又提供了新的思路，未来仍需要更多动物模型完成临床前研究以评估生物体内安全性，并确认体内治疗的HIV再激活能力及对清除HIV潜伏细胞的益处。此外，Tat-LNP在激活HIV病毒的同时保留细胞转录组的特性使其能作为表征转录组差异并鉴定HIV潜伏细胞与未感染细胞间的细微差异，帮助诊断及治疗靶点的发现，在未来HIV临床诊断治疗中具有独特的意义。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44020-5