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大咖解读胃癌二线治疗重磅研究。

胃癌是我国发病率居于首位的消化道恶性肿瘤，《2020全球癌症负担数据》显示，2020年我国胃癌新发及死亡例数分别占据全球胃癌患者总数的43.9%和48.6%[1]，疾病负担十分沉重。由于早期症状不明显，多数患者在确诊时已经发展到中晚期，预后往往较差。靶向、免疫等新兴治疗手段的兴起，为晚期胃癌带来新的治疗选择。目前胃癌一线已迎来免疫治疗新时代，然而二线治疗却处于瓶颈期，获批的新药屈指可数，亟需新型疗法来打破困境，改善二线患者的生存。近日，呋喹替尼联合紫杉醇的FRUTIGA Ⅲ期研究阳性结果在ASCO Plenary Series进行了口头报告。借此契机，医学界肿瘤频道特邀来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授立足于胃癌二线治疗困境，深入解读这一研究的结果及其临床意义。

专家简介

沈琳 教授

  • 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

  • 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

  • 北京学者、北京市突出贡献专家

  • 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

  • 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

  • 北京癌症防治学会理事会轮值理事长

  • 《肿瘤综合治疗电子杂志》主编

医学界：由于胃癌存在高度异质性，胃癌领域的药物研究一直困难重重，可否请您为我们介绍一下目前胃癌治疗的研发现状？以及在晚期胃癌二线治疗中有哪些未被满足的临床需求？

沈琳教授：从流行病学来看，2020年中国胃癌新发病例47.9万例，占全球胃癌发病总数的43.9%。死亡病例37.4万例，占全球胃癌死亡总数的48.6%[1]。中国的人口只占全球的19%，但胃癌发病及死亡比例却占据近一半，疾病负担可想而知。从胃癌的疾病特点来看，早期胃癌缺乏特异性症状，多数患者确诊时已为中晚期，预后较差；其次胃癌呈现高侵袭性和异质性，药物治疗一直是医学研究的重点与难点，相较于肺癌、乳腺癌等其他实体瘤，胃癌的药物研究进展较为缓慢。

近年来，抗HER-2靶向治疗和免疫治疗的相继出现，一定程度上改善了胃癌患者的整体生存。对于占比较高的HER-2阴性胃癌，目前晚期患者系统治疗整体上仍以化疗为基石。基于多个大型Ⅲ期研究的阳性结果，胃癌一线治疗已经明确了免疫联合化疗的治疗模式。但对于接受一线治疗后进展的胃癌患者来说，临床上仍存在着巨大未被满足的治疗需求。在RAINBOW及RAINBOW-Asia研究以前，二线治疗仅有紫杉醇类药物和伊立替康可选，半数患者治疗2~3个月后即再次进展。

自2012年曲妥珠单抗获批晚期胃癌一线治疗后，二线治疗也进入了靶向药物探索之路，却历经坎坷。由于胃癌生物学特性复杂，特别是亚洲胃癌患者受干扰因素更多，二线胃癌研究OS做出统计学差异非常困难，mTOR抑制剂、 HER2抑制剂、PARP抑制剂等在胃癌二线的研究探索均折戟沉沙。而后仅抗血管生成药物雷莫西尤单抗在全球研究中取得成功。随着一线治疗疗效提升，越来越多的患者有机会进入二线治疗且治疗意愿强烈，临床上亟待安全有效的二线治疗方案。

图1 胃癌二线靶向治疗研究探索历程

医学界：近期，FRUTIGA Ⅲ期研究阳性结果在ASCO Plenary Series上进行了重磅口头报告，可否请您结合该项研究数据进行深入解读？

沈琳教授：FRUTIGA研究是一项在中国开展的随机双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。首先，FRUTIGA研究入组了703例患者，这在胃癌研究中是非常大的样本量，而最终这项研究取得了阳性结果，呋喹替尼联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇，中位PFS达到了 5.6个月（95% CI: 4.6-6.4） 对比 2.7个月（95% CI: 2.7-3.5），HR 0.57（95% CI: 0.48-0.68），P＜0.0001，这个数据说明呋喹替尼联合紫杉醇显著延长了PFS，疾病进展/死亡风险降低了43%。本研究在后续抗肿瘤治疗高比例使用（呋喹替尼联合紫杉醇组vs. 安慰剂联合紫杉醇组：52.7% vs. 72.2%），且两组间比例严重不均衡的情况下, 仍观察到联合用药组OS的获益。相对于紫杉醇单药，联合用药组中位OS有1.2个月的延长。呋喹替尼联合紫杉醇组和安慰剂联合紫杉醇组中位OS分别为9.6 个月（95% CI: 8.9-10.8）vs. 8.4 个月（95% CI: 7.8-9.4），HR 0.96（95% CI: 0.81-1.13），P=0.6064。虽然统计学没有差异，但因为后续用药影响了结果，所以进行了OS敏感性分析，校正后续抗肿瘤治疗因素不平衡和基线变量，OS两组HR范围为0.79-0.83, 95%置信区间上限均＜1，说明呋喹替尼联合紫杉醇还是对生存期有一定影响的。

次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR），均观察到具有统计学意义的改善。呋喹替尼联合紫杉醇组的ORR（42.5% vs. 22.4%）和DCR（77.2% vs. 56.3%）显著提高，中位DoR为5.5个月（95%CI：4.6-6.4）vs. 3.7个月（95%CI：3.7-4.6）。在安全性方面，呋喹替尼安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号，整体上呋喹替尼联合紫杉醇相较于安慰剂联合紫杉醇未显著增加不良反应发生率。

医学界：我们知道雷莫西尤单抗联合紫杉醇在中国胃癌患者的Ⅲ期研究（RAINBOW-Asia）是由您牵头的，也想请您基于FRUTIGA研究和RAINBOW-Asia研究谈谈抗血管生成药物联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的作用和意义，以及您对呋喹替尼在胃癌治疗中的期许？

沈琳教授：RAINBOW-Asia是第一个以中国患者为主的晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期研究，在设计之初我们曾考虑到亚洲患者更高的后线治疗比例对研究的潜在影响。最终RAINBOW-Asia研究的结果也证实我们的预测，其后线治疗比例较高，试验组和对照组的后线治疗比例分别为54%和56%。RAINBOW-Asia研究试验组PFS显著延长（4.14 个月vs 3.15个月，HR=0.765，P=0.0184），OS虽然没有达到统计学差异（HR=0.963），但设计的就是与全球注册临床试验RAINBOW一致，所以是达到了预设终点。

FRUTIGA Ⅲ期研究是全球第一个抗血管生成小分子TKI联合紫杉醇在胃癌二线的Ⅲ期注册研究，其患者入选标准也与雷莫西尤单抗RAINBOW-Asia类似，最终FRUTIGA研究结果也再次证实了抗血管生成联合化疗在胃癌二线治疗中的疗效，PFS显著延长一倍（5.6 个月vs 2.7个月，HR 0.57，P＜0.0001），OS也观察到了获益的趋势，是继RAINBOW研究和RAINBOW-Asia研究打破胃癌二线长期以化疗为主的治疗困境后，又一个具备影响临床实践能力的大型Ⅲ期研究，有望为胃癌二线患者提供治疗新选择。

另外在临床诊疗过程中PFS获益是非常直观的，OS获益可能会受到后续治疗的影响。FRUTIGA研究和RAINBOW-Asia研究中均观察到PFS的统计学差异，也都观察到OS的获益趋势。因此从临床上对当前二线治疗极度困难的晚期胃癌来说都是有价值的。此外，在FRUTIGA研究中，呋喹替尼联合紫杉醇组的ORR达到42.5%，体现了呋喹替尼联合紫杉醇具有不错的肿瘤退缩效果，为探索靶免联合化疗的三联疗法在晚期胃癌中的治疗作用提供了基础。

呋喹替尼作为国产原创新药，患者可及性更高，望为晚期胃癌患者在有雷莫西尤单抗治疗之外提供一种新的、便利的治疗选择。未来需要继续挖掘胃癌免疫微环境特征，寻找有效的生物标志物，进一步精准筛选治疗优势人群，使治疗疗效最大化。

参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]中国中西医结合学会检验医学专业委员会. 中国早期胃癌筛查检验技术专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2023,46(4):347-359.

[3]Wilke H, et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.

[4]Xu RH, et al.Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.

[5]杨天宁 & 关泉林. (2023). 免疫新时代下胃癌的围手术期治疗. 肿瘤防治研究 (06), 562-566.

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