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在2023年的世界肺癌大会（WCLC）上，两项关于肺癌基因特征的相关研究[1-2]被公布。其中一项研究揭示了不同年龄段患者在遗传背景和临床特征上的差异，另一项研究则深入探讨了KRAS G12D亚型突变对非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后的影响。这两项研究成果从不同的角度探讨了肺癌的基因特征，揭示了肺癌的复杂性和多样性，为我们更深入地理解肺癌的发病机制和个体差异提供了宝贵的科学依据，让我们往下了解相关研究内容吧！

01

年轻与老年肺癌患者的临床和遗传特征对比（摘要号：P1.01-04）

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。尽管65岁以上的患者发病率最高，但年轻患者也会患上肺癌，肺癌的相关特征也会因年龄而异。因此，本研究旨在分析在西班牙地区，确诊的50岁以下肺癌患者的临床和遗传特征，并将其与50岁以上的患者进行比较。

本研究[1]的数据来源于西班牙肺癌组织（Spanish Lung Cancer Group）的胸部肿瘤登记处（Thoracic Tumors Registry）。截至2023年1月9日，纳入有年龄信息的所有登记在册的肺癌病例，根据诊断时的年龄（<50岁；≥50岁）对纳入病例的特征进行描述性分析，拟合逻辑回归模型，并通过将样本分为<35岁和≥35岁进行额外分析。

本研究共纳入26370例肺癌病例，其中1202例患者的确诊年龄<50岁。女性的比例在年龄<50岁的患者中，高于年龄≥50岁的患者（43.2% vs 25.9%；P<0.001），从不吸烟者的比例（20.7% vs 9.8%，P<0.001）和无合并症患者的比例（65.6% vs 24.3%；P<0.001）也是如此。年龄<50岁患者的吸烟强度相对较低（27包年 vs 50包年；p<0.001）。在年轻患者中观察到EGFR、ALK和RET突变的比例较高（p<0.05）。

多变量分析结果显示，与年龄≥50岁的患者相比，年龄<50岁的肺癌病例更可能为女性[优势比（OR）：1.4；95%置信区间（CI）：1.2-1.6]、III期或IV期（OR：1.3；95%CI：1.1-1.6）、无并发症（OR：5.2；95%CI：4.6-5.9）、诊断时有症状（OR：1.5；95%CI：1.3-1.8）和ALK突变（OR：15.4；95%CI：1.8-130.2）。

在年龄<35岁的患者（62例）中，与≥35岁的患者相比，观察到女性（58.1% vs 26.6%；p<0.001）、从不吸烟者（45.2% vs 9.8%；p<0.001）、无并发症（34.3% vs 75.7%；p<0.001）以及ALK（33.3% vs 4.4%；p<0.001）和ROS1（14.3% vs 2.3%；p=0.01）突变的患者比例更高。

结论：肺癌在诊断时的年龄不同，其临床和遗传特征也不同。尤其是在如今新型靶向疗法不断发展的背景下，这些差异在肺癌的诊断和临床管理中可能具有重要意义。

小编点评：近年来的流行病学调查[3]显示，肺腺癌发病率在年轻群体中呈上升趋势。研究[4]指出，年轻肺腺癌患者在早期症状上往往不如老年患者明显，这可能导致临床上的误诊。此外，由于年轻患者的机体代谢较快，肿瘤生长速度也相对较快，增加了肿瘤细胞低分化的风险，病情更容易进展至中晚期。然而，年轻患者的临床预后通常较好，这可能与他们免疫系统的相对平衡和较好的肿瘤免疫应答有关[5]。本研究发现年轻患者与老年患者在性别、吸烟史和基因突变类型等方面存在显著差异，这进一步突显了肺癌的异质性。这些差异强调了针对不同年龄段患者，关注特定突变的检测和制定个性化治疗方案的重要性。对于年轻肺腺癌患者这一特殊群体，除了要加深对其认识，还应特别关注他们的特殊需求和挑战。

02

KRAS G12D亚型对晚期NSCLC预后的影响（摘要号：P1.08-06）

在非鳞状NSCLC中，致癌基因KRAS的突变起到了关键的驱动作用，发生在10%-40%的患者中。不同KRAS突变亚型NSCLC患者的临床预后具有异质性，然而，在拉丁美洲地区，对于这些分子改变及其对临床预后影响的认知尚不充分。

墨西哥的国家癌症研究所（National Cancer Institute）开展了一项单中心回顾性观察研究[2]。该研究纳入了通过二代测序（NGS）检测到携带KRAS突变且接受过至少一次治疗的晚期NSCLC患者。通过病历回顾收集临床和病理特征，采用Cox回归和多元logistic回归确定KRAS突变亚型和并发致病突变与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解率之间的相关性。

结果显示，从2014年6月到2023年3月期间，研究者使用NGS分析了345例NSCLC患者的样本。其中，50例患者携带KRAS突变（14.5%），最常见的突变亚型是G12D（16例；32%）和G12C（16例；32%）。

在整个队列中，至少34%的病例接受了一线免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。并发的致病突变包括：TP53（26例；52%）、STK11（9例；18%）、EGFR（7例；14%）和GNAS（7例；14%）。KRAS G12D突变与女性（P=0.018）和从不吸烟者（P=0.03）显著相关。与非KRAS G12D突变相比，KRAS G12D突变的NSCLC患者更常见EGFR（25% vs 8.8%；P=0.124）和CDKN2A（18.8% vs 5.9%；P=0.157）基因的突变，而TP53丢失（58.8% vs 37.5%；P=0.157）和STK11（23.5% vs 6.3%；P=0.138）突变更容易发生在非KRAS G12D突变患者中。且携KRAS G12D突变的患者相较非KRAS G12D突变的患者具有更好的缓解率（50% vs 29.4%；OR：2.4；95%CI：0.70-8.18；P=0.162）。在多变量分析中，KRAS G12D突变与较好的PFS[危险比（HR）：0.37；95%CI：0.12-0.84；P=0.021]和OS（HR：0.22；95%CI：0.07-0.66；P =0.007）显著相关。

结论：在携KRAS突变的晚期NSCLC患者中，G12D亚型患者往往会有更好的临床预后（PFS和OS），而吸烟频率较低以及并发突变基因的差异，特别是在女性患者中，可能是导致拉丁美洲地区这类患者预后不同的原因。

小编点评：目前，关于KRAS不同突变亚型的预后意义尚不明确，也存在争议。一些研究[6-7]指出，KRAS不同突变亚型之间的预后没有统计学差异。然而，也有研究发现G12D突变患者的PFS和OS相对较差[8]，而G12C突变患者则具有更好的ORR、PFS和OS[9]。本研究则发现G12D突变的患者与更好的PFS和OS相关。

这些研究结果的差异可能是由于研究设计、样本量、患者特征以及分析方法等因素的差异所导致的。此外，KRAS突变亚型之间的预后意义也可能受到其他因素的影响，如基因共突变状态、免疫细胞浸润程度等。因此，为了更全面地了解KRAS不同突变亚型的预后意义，需要进一步开展深入研究，这不仅有助于深入理解肺癌的分子机制，还能为肺癌的个体化治疗提供重要线索。

审稿专家简介

朱小东

安徽省胸科医院 胸外一科

参考文献：

[1]C. Candal-Pedreira, A. Ruano-Ravina, V. Calvo de Juan, et al. Clinical and Genetic Characteristics in Younger vs Older Lung Cancer Patients. 2023 WCLC.P1.01-04

[2]E. CABALLE, N. Hernandez-Pedro, M. Ramos-Ramirez, et al. Impact of KRASG12D Subtype and Concurrent Pathogenic Mutations on Advanced Non-small Cell Lung Cancer Outcomes. 2023 WCLC.P1.08-06

[3]汪育锦，黄静宇，胡卫东，等. 2403例肺癌临床流行病学分析［J］. 国际肿瘤学杂志，2019，46（8）：460-465.

[4]王金，顾春东，张翼翔，等. 青年肺癌的临床特点及预后因素分析［J］. 医学与哲学，2016，37（9）：42-45.

[5]罗汶鑫、胡丹婧、李为民.年轻非小细胞肺癌的临床病理特征及预后研究［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2020，19（5）：65-70.

[6]冯会博,谢至,钟育敏等.KRAS基因不同突变亚型晚期肺腺癌的预后及PD-L1表达分析[J].循证医学,2020,20(02):121-124.

[7]SCHEFFLER M，IHLE M A，HEIN R，et al. K-ras Mutation subtypes in NSCLC and associated co-occuring mutations in other oncogenic pathways［J］. J Thorac Oncol，2019，14（4）：606-616

[8]CAI D J, HU C P, LI L, et al. The prevalence and prognostic value of KRAS co mutation subtypes in Chinese advanced non small cell lung cancer patients [J]. Cancer Med, 2020, 9 (1): 84-93.

[9]Amanam I, Mambetsariev I, Gupta R, et al. Role of immunotherapy and co-mutations on KRAS-mutant non-small cell lung cancer survival[J]. Journal of Thoracic Disease, 2020, 12(9): 5086.

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