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非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指酒精和其它明确的损肝因素之外所致的肝细胞内脂肪过度沉积引发的代谢应激性肝脏损伤。非酒精性脂肪肝起病隐匿，逐步发展成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatit is，NASH），NASH 主要表现为不明原因的肝内脂肪蓄积，通常伴有炎症和细胞内损伤，逐渐引起肝纤维化。

数据显示，大约20%的NAFLD会发展成为NASH，而约20%的NASH 患者可能在3-4 年时间内进一步发展成为肝硬化患者。NASH 引起的肝硬化患者每年有1.5%-2%的风险发展成为肝癌，对患者心理及生理均造成巨大影响和压力。此外，NAFLD/NASH 患者也可能不经历肝硬化阶段，而直接发展为肝癌。因此，介入并治疗NASH，对减轻公共卫生负担具有重要意义。

NASH 的疾病进程可以分为三个等级，1）不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期 NASH；2）合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2~3）为纤维化性NASH；3）合并肝硬化（F4）为 NASH 肝硬化。NASH 的发病基础是肝细胞脂肪变性；在脂肪变性的肝细胞中，脂毒性可诱导代谢应激、氧化应激和内质网应激，对肝细胞造成初次损伤；当处理这些应激的机制失衡时，濒临凋亡的肝细胞诱发损伤修复反应，包括炎症、血管重塑、纤维增生等，对肝细胞造成二次损伤。脂毒性引起的初次损伤和修复反应引起的二次损伤共同促使单纯性非酒精性脂肪肝进展为NASH。

全球NAFLD 流行病学研究显示，全球NAFLD 的总患病率呈增长趋势，10 年间已从25.5%增长到37.8%，男性患病率明显高于女性（39.7% vs 25.6%），男性NAFLD 的发病率也显著高于女性（70.8 vs 29.6 事件/1000人年），超重和肥胖者明显高于体重健康或偏低人群（51.6% vs 14.4%）；NAFLD 患病率地区差异较大，NAFLD 亚洲患病率为31.6%，欧洲为32.6%，北美为47.8%。全球NASH患病率则在1.5%-6.5%之间。

NAFLD 的治疗包括生活方式的干预、对合并疾病（肥胖、糖尿病前期、血脂异常、高血压和心血管疾病）的管理、药物治疗和手术治疗。F0或F1的NASH 预后较好，其主要治疗措施为生活方式干预，不需要密集随访和肝脏靶向治疗。一旦发生F3 或F4 期纤维化，则与肝脏相关的疾病和死亡风险显著增加，需要进行密切随访并对脂肪性肝炎、肝脏纤维化和合并的代谢性疾病进行治疗，但生活方式干预仍可作为其治疗措施的重要组成部分。

不同阶段NASH患者的理想治疗方案

一

NASH的治疗靶点及市场

根据靶点划分，NASH 药物主要可以分为法尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体β (THR-β)激动剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和FGF21类似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂等。尽管患者群体庞大，然而目前全球仅一款药物saroglitazar（赛格列扎）在印度获得批准治疗NASH，FDA 至今尚未批准任何NASH治疗药物上市，大量NASH患者面临无药可医的窘境。

据弗若斯特沙利文报告，全球NAFLD/NASH 相关药物的市场规模已从2016 年的17 亿美元增至2020 年的19 亿美元，复合年增长率为2.82%；NAFLD/NASH药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030 年将达到322 亿美元。

全球NAFLD/NASH相关药物市场规模（亿美元）

中国由于老龄化、糖尿病、肥胖等多种因素驱动，NAFLD 及NASH 人群将以更快的速度增长，NAFLD 已成为我国第一大慢性肝病，严重危害我国人民生命健康，相关疾病市场亦将在2030 年突破300 亿人民币。

中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿元）

二

NASH的管线进展及研发难点

据不完全统计，全球有超过500个NASH新药项目在研，且有超过200个项目处于临床开发阶段。

进度较快的NASH药物

事实上，NASH 相关药物研发至今已接近40 年，但多家国际药企巨头在此折戟沉沙，主要原因是药物无效或副作用大。NASH 药物开发的一波多折，主要源于：1）NASH 发病机理复杂，且肝部是代谢中枢，缺乏有效且安全的靶点；2）FDA对临床终点的认定较严格，且需要肝穿刺的病理学评价。

从国外来看，吉利德、礼来、诺和诺德、Intercept、艾尔建等多家企业均加紧布局NASH 新药的研发。其中在2023年9月，FDA已接受Madrigal研发靶向THR-β的resmetirom的新药上市申请，并纳入优先审评，用于治疗伴有肝纤维化的NASH成人。Resmetirom有望成为首款获FDA批准上市的NASH药物，但从现有临床数据来看它可能不是疗效最好的药物。目前，Akero的FGF21 类似物efruxifermin和Inventiva 的PPAR 激动剂lanifibranor已完成临床2 期试验，均展现出比resmetirom更好的纤维化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低；此外，同为THR-β激动剂的VK2809 及ASC41，以及GLP-1激动剂司美格鲁肽和脂肪酸合成酶抑制剂ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。

三

六家重点国内企业及药物分析

在国内，近两年内中国生物、歌礼制药、众生药业、石药集团、信达生物、瑞博生物等企业频繁更新NASH药物动态，助力该领域进一步发展。

（一）中国生物

中国生物制药在NASH布局的靶点最多，涵盖全球进展最快的主要靶点；公司通过合作引进方式，在PPAR 及FGF-21 两个靶点的产品正在开展临床试验，其他靶点产品仍处于临床1 期或临床前。

进度最快的是从Inventia 引入的PPAR激动剂Lanifibranor，该药物通过激活所有三种PPAR异构体，诱导体内抗纤维化、抗炎和有益的代谢变化，是全球第一款进入3期研究的口服PPAR激动剂，也是中国第一个进入临床3期的NASH口服药物。在此前的关键临床2期中，每日接受1200mg Lanifibranor 治疗的患者达到了降低SAF评分（达到主要终点，脂肪变性活动性纤维化评分）改善的主要终点，以及NASH消退、纤维化无恶化的次要终点。

此前，lanifibranor治疗NASH的3期NATiV3研究有望在2025年9月完成，预计将于2026年上半年向FDA申请加速批准。然而在近日，Inventiva宣布暂停lanifibranor治疗NASH的临床3期NATiV3研究患者招募，原因是一名受试者出现了转氨酶严重升高的不良事件。Inventiva表示，该受试者可能患有自身免疫性肝炎。

（二）歌礼制药

歌礼制药则主要布局FASN抑制剂、THR-β激动剂，上述靶点药物均已推进至临床2期。

1、ASC40

ASC40（地尼法司他）是一款FASN抑制剂，除NASH适应症之外，还被开发用于痤疮及胶质母胞瘤等适应症，其中ASC40治疗中重度痤疮的临床III期研究已完成首例患者给药，治疗复发性胶质母细胞瘤的中国III期临床已入组120名患者。

2019年2月，歌礼与Sagimet公司签订独家特许协议，获得TVB2640（ASC40）在大中华区的独家开发、制造及商业化权益。Sagimet公司将收取开发及商业化里程碑付款及其未来净销售额的销售分成。

2024年1月，Sagimet发布了ASC40对照安慰剂治疗经肝穿活检证实的纤维化F2期或F3期 NASH患者的FASCINATE-2 IIb期临床试验在第52周取得的积极顶线结果。FASCINATE-2临床试验是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照试验，在168例经肝穿活检证实的NAS≥4、有中至重度纤维化（F2/F3）的NASH患者中评估了地尼法司他相较于安慰剂的安全性和组织学影响。

试验结果显示，与安慰剂相比，口服地尼法司他在两个主要终（NASH改善且纤维化无恶化且NAS降低≥2分，以及NAS降低≥2分且纤维化无恶化）达到了统计学显著性差异的改善。地尼法司他治疗组36%的患者达到NASH改善且纤维化无恶化且NAS（NAFLD活动度评分）降低≥2分，而安慰剂组为13%（p=0.002）。地尼法司他治疗组52%的患者达到NAS降低≥2分且纤维化无恶化，而安慰剂组为20%（p=0.0001）。

此外，该研究还达到了次要终点。与安慰剂组相比，地尼法司他组患者的纤维化改善≥1期且NASH无恶化达到了统计学显著性差异，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）下降≥30%的应答者比例更高。

在安全性方面，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAE），大多数不良事件（AE）性质为轻至中度（1级和2级）。无≥3级与治疗相关的AE。按系统器官分类（在本研究中≥5%的患者中观察到）最常见的治疗相关不良事件包括眼部（地尼法司他组15.2%，安慰剂组16.1%）、胃肠道（地尼法司他组11.6%，安慰剂组8.9%）以及皮肤和皮下组织（地尼法司他组22.3%，安慰剂组7.1%）。导致治疗停止的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率：地尼法司他组为19.6%，安慰剂组为5.4%。

2、ASC41

ASC41是一种小分子肝脏靶向性前体药物，主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A；ASC41-A是一种选择性THR-β激动剂，一日服用一次，其用于经肝穿活检确诊的NASH患者的II期临床试验正在进行。

2024年1月，歌礼宣布ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的NASH患者的II期临床试验取得积极期中结果。该项随机、双盲、安慰剂对照及多中心的II期预计入组约180名经肝穿活检证实的NASH患者，以1:1:1的比例随机分配进入两个ASC41片治疗队列（2毫克或4毫克，一日一次）和一个安慰剂对照队列，治疗52周并随访4周。预设的期中分析在42名入组患者完成为期12周的ASC41片或安慰剂治疗后进行。

期中结果显示，第12周肝脏脂肪含量较基线降低，在服用ASC41片的患者中，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上。第12周肝脏炎症生物标志物较基线降低，经安慰剂校正后，ALT和AST较基线相对降幅的平均值分别高达37.8%和41.5%，ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高达51.9%。第12周血脂较基线降低，经安慰剂校正后，服用ASC41片的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）较基线平均降幅分别高达27.7%、23.4%和46.5%。ASC41安全性和耐受性良好。

（三）众生药业

目前，众生药业的PDE抑制剂ZSP1601，已经进入临床2b期，是国内首个获批临床用于治疗NASH的1类口服小分子创新药。2a期数据表明，ZSP1601可以明显改善肝生化功能，且每日口服两次100mg 的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%；除此以外，治疗4周对NASH患者的代谢、炎症和纤维化生物标记物如ALT、AST以及肝脏脂肪含量PDFF等指标的改善具有明显的量效关系，与安慰剂存在统计学显著性差异，后续临床数据值得期待。

此外，众生药业的NASH新药ZSP-0678也已进入了I期临床阶段，该药物为PPAR α/δ双重激动剂。

（四）石药集团

公司TG103 最初由天境生物开发，是一种注射用长效重组GLP-1Fc 融合蛋白。基于hyFc 长效融合蛋白平台技术，该产品的分子设计具有延长GLP-1 在体内的半衰期的特点，可实现每周一次或每两周一次的皮下给药。2018 年12 月，石药集团全资子公司石药百克与天境生物达成合作，获得了在中国大陆进行TG103 所有适应症开发与商业化的独家权利。目前，TG103 已在中国获批开展治疗超重/肥胖以及Ⅱ型糖尿病合并超重/肥胖受试者的临床试验，目前正在开展2 期临床试验。此外，TG103 获得两项临床试验默示许可，拟开发适应症分别为阿尔茨海默病、NASH。

（五）信达

公司Mazdutide（IBI362）是引进自礼来的GLP-1R/GCGR双重激动剂，也是首个针对不同程度肥胖人群进行不同剂量临床开发的GLP-1类药物。该产品目前正在/计划开展4项适应症研究：其中6mg治疗肥胖/超重的III期入组已于2022 Q4完成，有望在在2024年末-25年初获批上市；9mg治疗肥胖/超重的III期计划23年内启动，并有望在2026年获批上市；糖尿病的2项III期临床正在入组中，有望在2025年获批上市；2023年3月，信达宣布，旗下IBI362 注射液治疗NASH的临床申请已获批准。

（六）瑞博

2024年1月，瑞博生物与勃林格殷格翰（简称“BI”）共同宣布，将合作开发治疗NASH的小核酸疗法。根据合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。

目前，靶向肝脏递送系统技术较为成熟，结合小核酸成药性和长效性优势，大有从罕见病领域拓展至慢性病领域的趋势，很多难以治愈的慢性病例如乙肝、高血压、高血脂等疾病，有望被小核酸攻克。利用瑞博领先的RIBO-GalSTARTM技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，将siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验，与BI致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病（CRM）患者的经验紧密结合在一起，有望为NASH患者提供新的治疗方案。

瑞博生物小核酸研发平台

参考资料

1、各公司官网

2、方正证券、财信证券、光大证券、华创证券

3、贝壳社、医麦客

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