烯烃因其来源广泛、易于获得和修饰，从而成为广受欢迎的有机合成原料。通过在 C=C 双键上引入两个片段来实现烯烃的双官能团化，是将原料升级为高附加值分子的重要途经。其中，金属催化的烯烃与两个碳亲电试剂的还原偶联反应是同时构建两个碳-碳键的高效策略，这种方法有效避免了有机金属化合物的制备，为实验操作带来了极大的便利。然而，由于烷基金属物种的存在以及经典的催化循环中氧化加成和还原消除的参与，金属催化的烯烃还原偶联双官能团化反应在机理上仍然存在β-H消除反应的干扰，且还原消除困难（图1a，path a）。除此之外还有以下挑战：（1）需要过量的金属（Zn、Mn、Mg等）作还原剂来维持催化循环，导致反应原子经济性差、环境不友好;（2）烯烃结构复杂底物范围窄，需要导向基团来抑制β-H消除反应。因此，开发一种新的还原偶联策略实现烯烃的双官能团化反应尤为重要。新策略的提出基于碳中心自由基A通常在大多数金属催化的还原偶联烯烃双官能团化反应中产生（图1a，path a）这一的事实。假设，一旦新形成的碳中心自由基A被合适的自由基阴离子或其等效替代物捕获，而不是被金属催化剂捕获，亲核性阴离子B就会随之产生，并通过简单的亲核取代与另一种亲碳电试剂反应（图1a，path b），使得烯烃与两种不同的烷基亲电试剂可以顺利进行双官能团化反应。因此，确定合适的自由基阴离子或其等效替代物是实现上述反应的先决条件。
中国科学技术大学黄汉民教授长期致力于发展新型催化策略，提出了金属电子梭催化模式。他们前期利用镍电子梭催化新范式，为烯烃的sp3双碳官能团化提供了新的途经（Nat. Catal.2023, 6, 847-857）。研究表明，连二亚硫酸钠（Na2S2O4）不仅在金属酶化学中常用作单电子还原剂，而且还可用作磺氧基自由基阴离子的前体。受这些结果的启发，并基于我们对金属电子梭催化的探究，我们认识到Na2S2O4可以向缺电子的烷基溴提供一个电子，从而释放SO2并产生缺电子碳中心自由基，该自由基可以被烯烃捕获以提供新型自由基中间体I。然后用释放的SO2捕获中间体I生成磺酰自由基II，其可被合适的金属催化剂迅速还原，生成烷基亚磺酸阴离子III。中间体III具有足够的亲核性，可以通过亲核取代反应与其他烷基卤化物反应，通过自由基-阴离子接力催化来实现烯烃双官能团反应。同时，处于较高氧化态的金属可以被另一半的Na2S2O4还原，以完成金属催化循环（图1b）。因此，副反应β-H消除和过量金属做还原剂的问题都迎刃而解。近日，黄汉民课题组报道了一种通过SO2捕获碳中心自由基A，从而触发铁电子梭催化的烯烃多组分氟烷基烷基砜基化的反应策略。该策略可以高选择性地合成一系列链状和环状砜类化合物，这些化合物作为材料科学、药物化学和天然产物的重要骨架，极大丰富了砜类化合物的分子库（图1c）。
图1（图片来源：Nat. Commun.）
尽管反应存在诸多挑战，通过反应条件优化，作者实现了以烯烃、缺电子溴代物、溴代烷烃和连二亚硫酸钠为底物的四组分反应。值得注意的是，铁络合物的使用对反应的高选择性发生起到了重要作用，若没有铁络合物参与，反应的选择性会非常差。最终筛选结果表明，以常见的氯化亚铁作催化剂，双(2-二苯基磷苯基)醚作配体，可以很好的催化该多组分反应。
（图片来源：Nat. Commun.）
底物考察结果表明，反应对含各种官能团的非活化末端烯烃、活化烯烃、1,3-丁二烯、1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃、环状烯烃、三取代烯烃、四取代烯烃和一些由天然产物或药物分子修饰过的烯烃都能很好的兼容，并以高化学选择性得到链状砜类化合物。
（图片来源：Nat. Commun.）
除此之外，各种缺电子的自由基前体（含氟和不含氟）、含各种官能团的烷基卤代物（非活化、活化和二级卤代物）和缺电子芳基氯代物均可以很好的兼容，以优异的化学选择性得到含有季碳中心的砜类化合物。值得一提的是，当我们将烯烃和烷基卤代物放在一个分子（长链烯基卤代物）中时，一系列环砜类化合物也可以顺利地获得，最大可以合成14元环环砜化合物。
（图片来源：Nat. Commun.）
为了进一步证明该策略的合成价值，作者对砜类化合物进行了一系列后续转化，底物9通过简单的还原反应可以得到长链的含氟氨基醇类化合物，该化合物进一步环化可以得到取代的哌啶衍生物。Erysolin是一种重要的CYP1A抑制剂，具有抗原毒性，以底物104作为原料，通过简单还原可以得到合成2F-Erysolin的重要中间体；通过脱氟和还原反应可以同时得到合成F-Erysolin和Erysolin的重要中间体。
（图片来源：Nat. Commun.）
为了进一步理解反应机理，作者进行了自由基钟实验、控制实验、二氧化硫吹出和检测实验，并对铁催化体系和无铁催化体系进行了全程检测。实验结果表明，该多组分偶联除最后一步是亲核取代反应以外，前边步骤是自由基反应过程。该反应由连二亚硫酸钠启动，铁络合物不参与碳-铁成键，仅起电子的传递作用，在自由基迅速转变成阴离子这一过程中起重要作用。综上所述，机理与作者预先提出的策略完全吻合。
（图片来源：Nat. Commun.）
总之，该工作中，黄汉民教授团队通过将该课题组发展的金属电子梭催化新范式与自由基阴离子前体连二亚硫酸钠相结合，利用自由基参与的电子穿梭催化机理，发展了两种不同烷基卤化物的烯烃双官能团化反应并同时构建了C-C和C-S键。这种通过自由基-阴离子接力进行的多组分反应显示出了从简单烯烃和烷基卤化物中产生高附加值的砜类化合物的极大优越性，并为开发催化新范式和催化新反应奠定了基础。
Xiaoya Hou, Hongchi Liu, andHanmin Huang*. Iron-catalyzed Fluoroalkylative Alkylsulfonylation of Alkenes via Radical-anion Relay. Nat. Commun.2024, 15, 1480.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45867-y
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