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从数千万年前的旧世界猴到今天的人类，为了适应持续变化的环境，灵长类的外貌形态在极其漫长的演化历程中发生了大量改变。其中一项显著的变化，就是尾巴退化消失了。
不仅是人类，我们熟悉的黑猩猩、大猩猩、猩猩和长臂猿也都没有尾巴。在系统发育树上，这些动物与人类共同归属于人猿超科（hominoids）。据推测，当人猿超科祖先在大约2500万年前从旧世界猴中分离出去，尾巴也开始退化。这个表型改变很可能促进了人类祖先实现双足直立行走，但尾巴消失的遗传基础是什么，始终是个未解之谜。
▲最新一期《自然》封面（图片来源：《自然》杂志；Aman Raghuwanshi, edited by Bailey Tischer and Bo Xia）
现在，最新一期《自然》杂志的封面故事给出了答案。由纽约大学Langone医学中心领导的研究团队发现，真正导致尾巴缺失的遗传因素并不是某个或某些基因突变本身，而是一段重复序列插入特定的基因中，改变了生成的蛋白构型。这一发现不仅描绘了尾巴演化的可能故事，还解释了神经管缺陷这种出生缺陷的潜在原因。
在以往的研究中，科学家们已经将超过100个基因突变与脊椎动物尾部的缺失或缩短联系起来。为了寻找可能导致人猿超科尾巴缺失的变化，研究团队检索了140个与脊椎动物尾部发育相关的基因，并且系统筛选了整个基因区域上下游序列中的特异性变异。
结果，研究团队在TBXT基因中发现了一些有趣的现象：在人猿超科TBXT基因的内含子中，作者识别出了Alu元件；但在其他猴子中，Alu元件没有出现。
在人类基因组的非编码DNA中，存在大量的重复序列。由于作用长期不明，这些重复序列曾被认为是没用的“垃圾DNA”。但近年来，人们逐渐意识到很多重复序列有着重要的调控作用。它们可以四处移动，并且在基因组中重复随机插入。
Alu元件就是一类在哺乳动物（尤其是人类）基因组中广泛存在的重复序列。研究团队发现，Alu插入TBXT基因的内含子，这个过程虽然没有改变编码区，但却导致了可变剪接——结果是产生不同的mRNA剪接异构体，不同结构的蛋白产物，从而有可能导致尾巴表型的差异。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
为了检验这一推测，研究团队构建了一种特殊的杂合小鼠，以模拟人猿超科中TBXT的表达模式。这种小鼠表达了两种不同形式的Tbxt基因，分别是正常的全长形式，以及由Alu元件插入介导的外显子跳跃形式。结果，这些能生产两种蛋白同源异构体的小鼠尾巴都出现了有趣的变化——取决于胚胎尾芽表达的相对丰度，这些小鼠的尾巴或者消失了，或者是缩短了。因此，这项证据表明Alu插入所导致的外显子跳跃足以诱导尾巴的缺失。
在上述小鼠模型中，作者还发现了Alu元件插入与疾病的关联。这些小鼠可能会出现神经管缺陷，其在新生儿中的发病率约为1/1000，患儿的脑、脊柱或脊髓表现出某种出生缺陷，可以造成神经损伤。来自最新研究的发现暗示，尾巴丢失的演化过程可能与神经管缺陷的潜在适应性成本有关，并增加了人类患上神经管缺陷的风险。
参考资料：
[1] Xia, B., Zhang, W., Zhao, G. et al. On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes. Nature 626, 1042–1048 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07095-8
[2] Change in gene code may explain how human ancestors lost tails. Retrieved February 29, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1035840
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