Apelin（爱帕琳肽）是心血管稳态的关键激素，可激活Apelin受体(APLNR)，被认为是心血管疾病的一个有前景的治疗靶点。然而，通过β-抑制素途径产生的不良反应限制了其药理应用。

2024年2月29日，浙江大学张岩及北京大学张岩共同通讯在Cell在线发表题为“Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator”的研究论文，该研究报告了与三种具有不同信号谱的激动剂结合的APLNR-Gi1复合物的冷冻电镜(cryo-EM)结构。

结合功能分析，作者确定了APLNR中的“双热点”是信号偏倚的关键决定因素，指导了两种独家G蛋白偏倚激动剂WN353和WN561的合理设计。WN353-和WN561刺激的APLNR-G蛋白复合物的cryo-EM结构进一步证实了所设计的配体具有所需的姿态。病理生理实验证明，与已建立的APLNR激动剂相比，WN561对心脏肥厚的治疗效果更好，不良反应更少。总之，该研究设计的APLNR调节剂可能促进下一代心血管药物的开发。

另外，2023年12月14日，浙江大学医学院李晓明教授课题组、张岩教授课题组合作在Cell上发表了题为“Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism”的研究论文，该项研究成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1的β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构，结合细胞水平功能分析阐明了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素以及下游G蛋白和β-arrestin选择性信号转导机制，为推动开发精细调控CB1功能信号的合成大麻素奠定基础，从而在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。

心肌肥大的特征是心肌质量增加，是对病理性刺激(如高血压和瓣膜疾病)的适应性反应。虽然最初是有益的，但持续的肥厚可能导致疾病进一步进展并加剧心力衰竭，心力衰竭是世界上最常见和最致命的疾病之一，并且仍然无法治愈。抑制或逆转心肌肥厚和随后的不适应心肌重构是心力衰竭的主要治疗方法。

心肌细胞肥大可由多种内在和外在刺激触发，包括机械应力和激素，这些刺激可通过一系列细胞膜受体被心肌细胞识别G蛋白偶联受体(GPCRs)，在启动肥厚信号通路和调节健康和患病状态下的心脏功能方面至关重要。广泛的GPCR拮抗剂已用于治疗心力衰竭，包括靶向β-肾上腺素能受体、血管紧张素II受体和醛固酮受体的拮抗剂。由于疗效不足和不良反应，只有少数治疗心血管疾病，特别是治疗心力衰竭的药物有改善生活质量、身体功能或症状的指征。因此，有必要确定新的治疗靶点和策略来对抗心力衰竭。

Apelin受体APJ是一种典型的A类GPCR，在心血管系统中起着至关重要的作用。APLNR的多种生理作用包括促进心脏收缩力、增加左室卒中容量、血管舒张、促进利尿、降低体血压。apelin/APLNR系统也参与心血管疾病的病理生理，如心力衰竭和肺动脉高压，使其成为一个有希望的治疗靶点。Apelin是APLNR的内源性配体，作为平衡激动剂激活APLNR的G蛋白和β-阻滞蛋白途径。有研究提出，apelin诱导的心脏保护作用主要归因于APLNR的Gi信号传导，而APLNR的β-骤停素途径导致有害的心脏肥厚。

因此，人们对开发G蛋白偏倚的APLNR激动剂作为治疗心力衰竭的潜在药物越来越感兴趣。已经发现了几种部分G蛋白偏倚的APLNR激动剂，尽管与apelin相比G蛋白活性降低，但在大鼠和人类中均表现出优越的心血管作用。特别是，MM07是一种G蛋白偏倚肽激动剂，通过用半胱氨酸取代apelin中的位置1和6而产生二硫键，而CMF-019是一种G蛋白偏倚的APLNR小分子激动剂。然而，尽管这些配体的低但保留的β-阻滞蛋白信号仍然是其安全临床应用的主要障碍，强调迫切需要开发真正的G蛋白偏向激动剂，在保持完整的G蛋白信号的同时消除β-阻滞蛋白信号活性。

机理模式图（图源自Cell）

该研究首先用三种激动剂([Pyr1]-apelin-13(简称apelin)， MM07和CMF-019)解析了aplnn-Gi1复合物的高分辨率冷冻电镜(cryo-EM)结构。这些结构揭示了不同的配体结合特性，以及强调APLNR偏置信号的分子机制。基于这些发现，作者设计了G蛋白偏向激动剂WN353和WN561，它们几乎消除了β-阻滞蛋白活性，同时保持了G蛋白信号传导能力。解决WN353-和wn561结合的aplnn-Gi1复合物的两个冷冻电镜结构使得能够了解APLNR中偏倚信号传导的机制。体外和体内病理生理研究证实，所鉴定的G蛋白偏倚激动剂WN561在促进G蛋白信号传导心脏保护功能的同时，减少β-停搏素活性潜在的肥厚不良反应，具有良好的应用前景。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00125-9