众所周知，炎症小体激活和热噬细胞死亡有助于心血管疾病的发病机制，如心肌缺血-再灌注(I/R)损伤，尽管其潜在的调节机制尚不清楚。

2024年2月28日，复旦大学张英梅、葛均波及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心胡荣贵共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“The E3 ubiquitin ligase MARCH2 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through inhibiting pyroptosis via negative regulation of PGAM5/MAVS/NLRP3 axis”的研究论文，该研究表明E3泛素连接酶MARCH2通过负调控PGAM5/MAVS/NLRP3轴抑制心肌焦亡，保护心肌缺血再灌注损伤。

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炎性小体是一种大分子结构，负责感知损伤并引发一系列炎症反应。炎症小体最具特征的传感器是NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3 (NLRP3)，它们在无菌炎症反应中被激活。炎症小体传感器NLRP3的激活会募集含有caspase-募集结构域(ASC)和效应蛋白caspase-1的接头凋亡相关斑点样蛋白，通过促进焦亡直接触发严重的组织损伤，并通过IL-18的分泌间接触发。新出现的证据表明，炎症小体的激活是炎症驱动的心肌I/R损伤的一个组成部分。抑制NLRP3炎性小体激活可以限制心肌I/R损伤后的梗死面积和心功能障碍。因此，鉴定内源性NLRP3炎症小体的调节剂以抑制其激活可能对临床有益。

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I/R损伤中MARCH2功能的工作模型（图源自Cell Discovery）

泛素(Ub)-蛋白酶体系统调节许多细胞过程中的蛋白质降解和稳态。因此，识别关键的泛素化相关调节剂可能减轻心肌I/R损伤。为此，研究人员对心肌I/R损伤小鼠的心脏样本进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。研究发现E3连接酶膜相关环指蛋白2 (MARCH2)上调，MARCH2是MARCH E3 Ub连接酶亚家族的成员，包括11个成员，主要定位于内质网、核内体、高尔基体、线粒体和质膜。已知MARCH2通过与syntaxin-616相互作用调节核内体和反面高尔基管网结构。之间的囊泡运输以及回收核内体。研究还显示，MARCH2通过促进CFTR的泛素化和降解以及激活PIK3CA-AKT-mTOR通路，负向调节肿瘤细胞的自噬。

利用MARCH2 KO和AAV9cTnT-MARCH2转染小鼠模型，该研究表明，MARCH2改善心肌I/R损伤并抑制NLRP3炎症小体的激活。研究发现，MARCH2与磷酸甘油酸突变酶家族成员5 (PGAM5)相互作用，促进其与K48相关的泛素化和降解。PGAM5的泛素非依赖性降解导致PGAM5-线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)相分离凝聚物的抑制和下游NLRP3炎症小体的激活。综上所述，这些发现证明了MARCH2作为心肌I/R损伤的新治疗靶点的重要作用。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00622-3