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葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，在维持血糖稳态中起到了至关重要的作用，传感器一旦失灵，人体也将无法维持血糖稳态。

葡萄糖是维持我们生命的重要能量来源，人体对葡萄糖的摄取和利用是一个复杂又精妙的过程，在这个过程中，一种独特的功能蛋白——己糖激酶 （hexokinase，HK） 发挥着重要的作用。其中己糖激酶家族中唯一可以作为葡萄糖传感器的 GK， 又称己糖激酶IV （HK-IV） ——在人体血糖稳态调节中扮演关键角色。

HK家族：糖代谢中各显神通

HK家族在人体细胞能量代谢中发挥重要作用，它的主要工作原理是将ATP上的磷酸基团转移到己糖 （通常是葡萄糖） 的6-羟基上，以产生6-磷酸酯，它能够磷酸化一系列己糖底物，但对特定己糖有明显偏好 [1] 。这一磷酸化工作十分重要，葡萄糖利用的所有主要途径都依赖于这一工作来启动， 并且，HK还可维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度浓度，从而影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向[2]。

不同的HK其主要作用有所不同：

HK-Ⅰ由于和线粒体结合牢固，主要调节葡萄糖进入糖酵解途径并产生ATP[3]；HK-Ⅱ在不同组织中发挥不同作用，在心肌细胞、骨骼肌细胞和脂肪组织细胞中各有功效[4]；HK-Ⅲ主要作用于葡萄糖的合成代谢，为糖原合成或通过磷酸戊糖途径的脂质合成提供葡萄糖-6-磷酸（G6P）[5]；GK因其独特的结构及酶动力学特征，是HK家族中唯一可以作为葡萄糖传感器的蛋白酶。

表1 ：人体组织中的四种HK亚型

*Ki：抑制常数，即抑制反应达到最大抑制效果50%时对应的G6P的浓度

GK：HK中唯一的葡萄糖传感器

我们生命得以维系的基础之一在于能够感知和传导相应信息，比如2019年获得诺贝尔生理医学奖的研究，主要成果即在于解释了“细胞如何感知氧气，如何传导、应对感知信息来适应不断变化的氧气水平”，这一基本的让我们维持生命的模式，被称为“传感效应”。

人类的重大生理活动来源于传感效应缔造的稳态，这是我们维持健康甚至存活下来的基础。人类生命重要的能量来源——糖，同样也依赖于传感效应进行调控。 GK 的主要功能，正是感知葡萄糖的浓度，传递浓度信息，让身体能够正常的调控血糖，这就是它作为传感器的主要工作。

GK主要存在于肝脏和胰腺中，其中99.9%位于肝脏[6]。此外，在肠道内分泌细胞 （包括L细胞和K细胞） [7]、下丘脑和脑干的多个部位[8]、垂体前叶细胞[9]中也发现有 GK 表达。

图1 GK在人体内的分布情况示意图

GK的传感器功能，类似于智能空调中传感器对温度的感知和传递功能。在健康人当中，我们的身体会自动将血糖值控制在4-6.5mmol/L这样一个范围内，这样的状态叫做“血糖稳态”，就像智能空调会被设定一个舒适的温度范围。

如果房间的温度超出我们设定的范围，空调中的温度传感器将感知到这一温度的变化，并将这一变化信息传递给空调的控制系统，空调就会应对性的进行制冷或者制热，将温度维持在我们设定好的范围。

在人体血糖调控过程中，当人体的葡萄糖浓度发生变化，GK将感应到葡萄糖浓度的这一变化，并传导这一信息，完成作为葡萄糖传感器的任务，让身体对葡萄糖浓度的变化做出一系列相应的改变，将血糖控制在4-6.5mmol/L，维持血糖稳态，保证我们的身体不会因为过高或过低的血糖而受到伤害。

GK在多器官中发挥

传感器作用

GK作为葡萄糖传感器，调控血糖的具体工作是这样进行的：血糖过高时，胰岛β细胞中GK活性增加，促进胰岛素分泌；肝细胞中GK活性增加，促进肝糖原合成；同时α细胞中GK活性增强，抑制胰高糖素释放，从而达到降低血糖的目的。反过来，血糖过低时，GK表达与活性下降，使血糖上升至生理目标范围。就是这样，GK作为葡萄糖传感器，维持了人体的血糖稳态，将血糖水平控制在目标区间内[6]。

不仅如此，维持血糖稳态这一工作需要分布在多个器官中的GK联手参与，发挥GK作为葡萄糖传感器的核心作用。

图2 GK在多种器官中发挥葡萄糖传感器的功能，调控和维持血糖稳态

如前所述，GK除了在肝脏与胰岛β和α细胞中发挥着重要的血糖调控作用，还在许多其他器官中联合参与这项工作——在肠道内分泌细胞，随着葡萄糖水平增加，GK激活启动胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 分泌，GLP-1又可进一步促进β细胞的GK活性，同时促进胰岛素分泌增加[7,10]；在大脑中，GK在下丘脑发挥葡萄糖传感器功能，通过一系列神经生化生理反应，完成对血糖稳态的维持[8]，目前，新的研究已经证实GK在垂体前叶细胞中存在葡萄糖传感功能，但具体机制有待进一步探索[9]。

GK损伤，血糖稳态失衡

毫无疑问，GK作为葡萄糖传感器，在我们的血糖稳态的维持中发挥着不可或缺也不容错乱的关键作用。

就像我们人类如果丧失对外界温度的传感系统，就会不知冷热，遇冷不知保暖，遇热不知降温，进而导致生病甚至死亡。葡萄糖传感器对人体的重要性也是如此，如果传感器GK损伤，葡萄糖水平增高或降低，人体接收不到信号，不作应对，那么最终将损害我们的各种器官和组织，甚至发生致命危害。

已有研究证实，糖尿病患者胰岛β细胞和肝细胞中GK基因表达均发生了下降[11-12]。在GK基因出现先天性异常的情况下，人类还会发生各种先天性的代谢病，如MODY-2、永久性新生儿糖尿病和先天性高胰岛素血症等[13]。

那么，GK基因突变/缺陷如何影响人体的血糖变化，我们又该如何应对，依旧值得探讨和学习。

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参考文献：

[1] WilsonJE. Hexokinases[J]. Rev Physiol Biochem Pharmacol, 1995,126:65-198.

[2] RobeyRB, HayN. Mitochondrial hexokinases, novel mediators of the antiapoptotic effects of growth factors and Akt[J]. Oncogene, 2006, 25(34):4683-4696. DOI: 10.1038/sj.onc.1209595 .

[3] RosanoC, SabiniE, RizziM, et al. Binding of non-catalytic ATP to human hexokinase Ⅰ highlights the structural components for enzyme-membrane association control[J]. Structure, 1999, 7(11):1427-1437.

[4] BurcelinR, PrintzRL, KandeJ, et al. Regulation of glucose transporter and hexokinase Ⅱ expression in tissues of diabetic rats[J]. Am J Physiol, 1993, 265(3Pt 1):E392-401.

[5] CalmettesG, RibaletB, JohnS, et al. Hexokinases and cardioprotection-eScholarship[J]. J Mol Cell Cardiol, 2015,78:107-115. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.09.020 .

[6] MatschinskyFM, WilsonDF. The central role of glucokinase in glucose homeostasis: a perspective 50 years after demonstrating the presence of the enzyme in islets of Langerhans[J]. Front Physiol, 2019,10:148-163. DOI: 10.3389/fphys.2019.00148 .

[7] TheodorakisMJ, CarlsonO, MichopoulosS, et al. Human duodenal enteroendocrine cells: source of both incretin peptides, GLP-1 and GIP[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2006, 290(3):E550-559. DOI: 10.1152/ajpendo.00326.2004 .

[8] De BackerI, HussainSS, BloomSR, et al. Insights into the role of neuronal glucokinase[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2016, 311(1):E42-55. DOI: 10.1152/ajpendo.00034.2016 .

[9] ZelentD, GolsonML, KoeberleinB, et al. A glucose sensor role for glucokinase in anterior pituitary cells[J]. Diabetes, 2006, 55(7):1923-1929. DOI: 10.2337/db06-0151 .

[10] ReimannF, GribbleFM. Glucose-sensing in glucagon-like peptide-1-secreting cells[J]. Diabetes, 2002, 51(9):2757-2763. DOI: 10.2337/diabetes.51.9.2757 .

[11] LiC, LiuC, NissimI, et al. Regulation of glucagon secretion in normal and diabetic human islets by γ-hydroxybutyrate and glycine[J]. J Biol Chem, 2013, 288(6):3938-3951. DOI: 10.1074/jbc.M112.385682 .

[12] HaeuslerRA, CamastraS, AstiarragaB, et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes[J]. Mol Metab, 2014, 4(3):222-226. DOI: 10.1016/j.molmet.2014.12.007 .

[13] 余刚.葡萄糖激酶激活剂研究进展[J].药学进展, 2016, 40(3):168-177.

责任编辑｜冯梓莹

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