前言

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。尽管吸烟相关的肺癌仍占多数病例，但在美国吸烟率已连续几十年下降。而从不吸烟者肺癌（LCINS）目前已成为全球第五大常见癌症死因，尤其是在女性和亚洲人群中(图1)。在此趋势下，了解LCINS的流行病学、临床和基因组特征、影响隐私以及诊断和治疗方法至关重要。本文将回顾关于LCINS的最新研究数据，特别是该疾病的遗传和环境因素对治疗的影响。此外还概述了LCINS独特的诊断和治疗方法，并探讨了未来在识别高风险个体以进行筛查方面的发展方向。

图1. 2020年不同癌症死亡病例数

LCINS的定义

LCINS被定义为：“从不吸烟者(一生中吸烟少于100支的人)”所患的肺癌。

LCINS的流行病学

约三分之二的LCINS病例发生在女性中，因此，从未吸烟的女性患上肺癌的可能性比男性高出两倍以上。亚洲女性中的非吸烟人数要比其他地区的女性多。值得一提的是，在美国诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的女性患者中，>55%的亚裔女性患者和>30%的西班牙裔女性患者从不吸烟。与其他地理区域的非吸烟女性进行比较，东亚地区的女性肺癌发病率也更高。这表明除了烟草烟雾暴露之外，遗传、环境因素也对LCINS的全球患病率差异存在影响。

LCINS诊断的平均年龄与吸烟相关肺癌相似(67岁 vs 65岁；P=0.1)。年轻患者从不吸烟的概率较大，在一项包括121例诊断时年龄<40岁且有是否吸烟记录的患者研究中，73%从未吸烟；这其中有90%确诊为肺腺癌(LUAD)，>80%存在可靶向的致癌突变，涉及ALK、RET、ROS1或NTRK1-3等。

在经济发达国家，所有年龄组的吸烟率都有所下降，这反映在肺癌发病率的总体下降上。根据对美国癌症统计数据的分析，男性肺癌发病率的下降速度是女性的2-4倍，这一趋势将使肺癌患者性别组成逐渐从“男高女低”向“男低女高”转化。在肺癌组织学上，随着时间的推移，也会出现LUAD的相对增加和肺鳞癌(LSCC)的相对减少。

由于缺乏关于吸烟状况的个人数据，无法获得LCINS流行病学的准确国家和全球趋势。一项包括来自三个独立癌症中心的超过10,000名患者的回顾性研究显示，LCINS相对于NSCLC总诊断比例从1990-1995年的8.0%上升到2011-2013年的14.9%(P <0.001)。这一趋势与性别、诊断时的疾病分期和种族无关，在小细胞肺癌(SCLC)或诊断为LSCC的患者中，LCINS的比例没有统计学意义上的显著增加。

目前看来，LCINS流行病学的真正趋势需要更多的数据来确定。

LCINS的特点

除了LCINS之间共有的组织学特征外，与有吸烟史患者发生的肺癌相比，LCINS的基因组和分子特征已被揭示，对LCINS的诊断和治疗具有重要影响（表1）。

表1. LCINS与烟草相关肺癌的特征对比

组织学

LCINS几乎完全是LUAD，并且主要由关键促生存信号通路的致癌改变驱动。

尽管LUAD占吸烟相关肺癌的很大一部分，但LSCC和SCLC与吸烟的相关性更强，通常发生在更容易接触烟草烟雾的、较大的中央气道。据估计，6-8%的LSCC和SCLC发生在从未吸烟的患者中，目前吸烟的男性发生LUAD、LSCC和SCLC的年龄调整优势比(OR)分别为21.9、103.5和111.3。从不吸烟的SCLC患者是一种独特的疾病，需要采取与吸烟相关SCLC不同的治疗方法。

无论是否存在烟草烟雾暴露， LUAD在组织学外观上很大程度上相似，通常无法根据组织学亚型或特征进行区分；不良预后特征的差异也尚未报道。然而，吸烟与肿瘤内固体成分的存在密切相关(从不吸烟者I期LUAD患病率为53%，而吸烟者患病率为20%；P < 0.001)，EGFR突变型LUAD比EGFR野生型LUAD含有实性成分的频率更低(17% vs 51%；P = 0.033)。大多数研究没有明确LUAD和LSCC以外的组织学特征。从未吸烟和一直吸烟的患者在前驱病变方面没有组织学差异的报道，因此从不吸烟患者的原位腺癌与在场效应背景下发生在吸烟患者的原位腺癌是无法区分的；一些证据表明，有吸烟史的患者的原位腺癌和微浸润腺癌往往比从未吸烟的患者大。包括印戒细胞癌、筛状形成和实体/腺泡生长模式在内的特征与ALK重排的LUAD有关；在含有ROS1或RET融合物的LUAD中也发现了类似的特征。

影像特征

多项对LUAD分子亚型的各种放射学特征进行的研究表明，放射学差异与分子驱动因子相关，而与吸烟状况无关。融合阳性LUAD通常有明显的实性成分，与组织学上的侵袭区域相对应。KRAS突变或EGFR突变LUAD没有发现一致的特征性影像学，并且由于图像采集，癌症分期和地理位置的差异结论也被混淆。然而，在使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗后，观察到典型的体积肿瘤应答动力学，包括肿瘤负荷最初显著下降，随后缓慢下降，直到最大应答点。初始应答和最大应答的大小可预测接受EGFR TKIs的患者的生存时间，且与总生存期(OS)相关。尽管目前在临床上用处不大，但使用多模态成像特征的放射学机器学习算法最终可能有助于确定单个NSCLC中存在的分子驱动因素。

转移模式

转移性扩散的某些模式也与分子驱动有关。在含有EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，50-60%出现或最终发展为脑转移，而未含有相关改变的NSCLC患者中这一比例为16-20%。ROS1重排的LUAD与大约36%的脑转移频率相关，尽管由于该疾病亚型相对罕见，预估差异很大。随着奥希替尼等第三代脑渗透性EGFR TKI的出现，在治疗期间观察到脑转移的风险比前代TKI低三倍。

致癌驱动改变

越来越多的癌基因通过突变、重排和/或扩增而构成性激活，占LCINS的78-92%，而吸烟相关LUADS为49.5%(图2)。最常见的基因改变包括EGFR、KRAS、HER2、MET和BRAF的突变，ALK、ROS1、RET和NTRK1-3的重排，以及MET扩增。这些改变的患病率因年龄和遗传来源以及根据所使用的分子检测方法存在异质性。

肺癌的罕见分子亚型更常见于LCINS。

图2. LCINS中致癌体细胞驱动改变的患病率：a.WES队列；b.WGS队列；c. 基于临床panel的NGS队列

EGFR

EGFR突变LUAD在LCINS中所占比例最大，在不吸烟的东亚肺癌女性中比例高达60-74%。来自大量不吸烟LUAD患者(n=160)的RNA测序(RNA-seq)和全外显子组测序(WES)数据发现，EGFR在高达52.5%的患者中发生突变(吸烟相关LUAD约10.4%)。外显子19和21的典型突变是LCINS中EGFR改变的主要类型(>85%)。EGFR突变发生在小部分吸烟相关肺癌中，随着“包年”增加，EGFR突变的可能性降低。无论吸烟年数如何，肺癌携带EGFR突变的可能性随着诊断前不吸烟年数的增加而增加，特别是那些戒烟超过25年的人。

与非吸烟相关的肺癌相比，罕见的致敏性和非致敏性EGFR突变可能更容易发生在吸烟相关的肺癌中；然而，约60%的罕见EGFR外显子20插入突变患者从未吸烟，且大多数为女性，与EGFR野生型患者相反。

致癌的EGFR融合很少发生，最常见的是RAD51作为融合伴侣，LUAD中EGFR - RAD51融合的报道通常涉及从未或轻度吸烟(<5包年)、<40岁的年轻人。这些融合改变可用EGFR TKIs靶向治疗，并有持续的临床报道。

ALK

ALK重排是LCINS中第二常见的致癌驱动改变(~14%)。大多数ALK重排患者(70-80%)从未吸烟，高达23%的EGFR野生型NSCLC发生在年龄小于50岁且从不吸烟或轻度吸烟的患者中。与其他LCINS分子亚型相似，除了非常罕见的ALK重排LSCC病例报道外，ALK重排肺癌几乎全属于腺癌。

其他致癌融合

使用基于DNA和/或基于RNA的NGS，新的基因融合被确定为NSCLC的致癌驱动因素。这些融合包括ROS1、RET、NTRK1-3、FGFR1、FGFR3或NRG1以及最近发现的CLIP1-LTK融合。ROS1和RET融合在所有LUAD中各占约1-4%，其他融合的发生率估计小于1%;当同时使用DNA和RNA测序Panels时，检测灵敏度可能会增加，特别是对于ROS1和RET融合。其中许多融合基因在肺腺癌不同亚型、以及年轻患者中广泛存在，可以通过多种经FDA批准的靶向药物进行治疗。

KRAS

大部分与吸烟相关的LUAD携带突变的KRAS。KRAS的激活点突变最常见于密码子12 (G12C、G12D、G12V和G12A)，而密码子13、10或61的激活点突变较少见。在白人不吸烟患者中，KRAS突变仅在5-15%的肺癌中发现，其中G12D变异最常见，占KRAS突变的约56%。相比之下，KRAS突变存在于高达47%的吸烟相关LUAD中，其中G12C变体约41%，占主导地位。

事实上，导致KRAS G12变异的转换是与烟草致癌物相关的突变特征的一部分。然而，吸烟有可能引起过渡突变，尽管频率相对较低，因此在吸烟相关的LUAD中，KRAS G12D等突变的发生有限。此外，翻转突变也与非烟草暴露有关，这可能解释了在LCINS中偶尔观察到的KRAS G12C突变。KRAS G12D突变体肿瘤具有较低的PD-L1表达，较低的肿瘤突变负荷(TMB)，以及较低的肿瘤内CD8+PD-1+ T细胞总数。此外，根据吸烟状况对KRAS G12D突变肿瘤进行分层显示，轻度吸烟或从不吸烟(<10包年)的患者PD-L1表达和TMB明显较低。

MET改变

MET改变存在于小部分NSCLC中，包括MET外显子14跳变 (METex14;估计患病率为1-4%)和/或MET扩增(患病率为1-6%，根据MET拷贝数不同)。

METex14突变的NSCLC患者从未吸烟的比例在不同的研究中有所不同(36-64%)。与KRAS突变相比，METex14突变在从不吸烟的人群中更容易被发现(P < 0.001)，但与EGFR突变相比，METex14突变更可能与吸烟史相关(P = 0.03)。METex14突变的NSCLC患者往往在诊断时年龄较大(中位年龄>70岁)，而MET扩增的患者略年轻(诊断时中位年龄为60-64岁)，并且很少有从不吸烟的病史(7-34%)。MET扩增也是对靶向EGFR和ALK的治疗产生耐药性的一种机制。高水平的MET扩增已被用于区分更可能是MET驱动的肿瘤，基于缺乏共同发生的致癌驱动因素和对MET定向TKIs的反应；在NSCLC的NCCN指南中，高水平MET扩增被认为是一个新兴的生物标志物。病例报告发现，从不吸烟或轻度吸烟的LUAD患者中存在的MET融合，特别是KIF5B-MET和STARD3NL-MET，是克唑替尼的有效靶点。

HER2

ERBB2(也称为HER2)的激活突变发生在1-3%的NSCLC和高达5%的LUADs中，最常见于从未吸烟者和女性。这些突变通常是外显子20的框架内小插入，持续激活HER2激酶活性。HER2的胞外结构域、跨膜结构域或激酶结构域的点突变也被发现。HER2扩增和/或过表达在NSCLC中的相关性尚不清楚，针对NSCLC患者HER2的研究主要集中在携带活化HER2突变的患者身上，其中约54-58%为从未吸烟的患者。

未知的驱动因素

对LCINS的大规模基因组分析表明，这些肿瘤中有一小部分没有可检测到的致癌驱动改变。WES数据显示，癌基因阴性的样本的平均肿瘤细胞量低于容易识别出驱动改变的样本。探索性WES和/或全基因组测序(WGS)可能会在当前NGS面板未覆盖的区域发现已知驱动癌基因的新变异，特别是在融合的情况下。正在进行的基因组学、表观基因组学和蛋白质组学分析可能会阐明新的驱动因素和/或治疗靶点。

转移肿瘤突变负荷(TMB)

与吸烟相关肺癌相比，LCINS在编码区和非编码区通常具有明显较低的TMB，早期研究表明TMB与包年之间存在多达10倍的差异以及量效关系(表1)。与EGFR、ALK或ROS1的改变相比，KRAS和BRAF驱动突变与更高的TMB相关，而KRAS和BRAF驱动突变更常与吸烟史相关。NSCLC患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)的应答与高TMB以及作为吸烟相关突变特征的高数量的转化相关。事实上，缺乏与LCINS相关的ICI反应，以及更普遍地伴有EGFR或ALK改变的NSCLC被认为部分反映了较低的TMB的特点。

PD-L1表达

PD-L1表达在LCINS以及非KRAS致癌驱动因子的NSCLC中通常较低或不存在。此外，KRAS突变肺癌患者的PD-L1阳性在从未吸烟的患者中最低，在曾经吸烟的患者中较高，在正在吸烟的患者中最高，染色强度与吸烟史的包年呈正相关。在METex14改变的NSCLC患者中，ICI与低ORR相关(ICI单药治疗组为17-36%)，且疗效似乎与PD-L1表达或TMB无关。与EGFR突变NSCLC相比，ALK重排和ROS1重排NSCLC更频繁地出现PD-L1阳性(分别为70.1%和72.7%，而经典EGFR突变NSCLC为50.3%)；然而，PD-L1在这些肿瘤中的阳性被认为反映了不同的内在癌基因驱动的下游信号传导效应的激活，这些下游信号传导效应在转录水平上调PD-L1的表达，而不是通过与ICIS反应相关的IFNγ信号传导反映真正的T细胞介导的免疫原性。

基因组突变特征

对肺癌中体细胞改变的分析已经能够识别直接暴露于烟草烟雾的组织中可能出现的基因组突变特征。WES/WGS数据的分析表明，吸烟史患者的肿瘤中体细胞突变负荷增加，并且有几个明显的突变特征，这些患者的LUAD的总碱基替换量比从不吸烟患者的LUAD高近5倍。吸烟相关的单碱基取代特征4，或简称为“特征4”，主要由C>A转换组成，其他碱基取代的贡献较小，与将细胞暴露于烟草烟雾中发现的致癌物：苯并芘导致的突变特征非常相似。这种特征可以在没有癌症但曾经或现在吸烟的人的非恶性支气管上皮细胞中发现，也可以不存在于从不吸烟者的非恶性和肿瘤组织中，大多数报告被动接触烟草烟雾的患者发生的肺癌也不包含这些特征。

LCINS的WES和WGS分析

2021年报道了两项LCINS的大规模基因组研究。其中一项研究是对232例来自欧洲血统患者的LCINS进行WGS分析，并根据体细胞拷贝数改变描述了三种不同的肿瘤亚型。大约60%的样本有EGFR、KRAS、ALK、MET、HER2、RET或ROS1的改变。正如预期的那样，TMB的中位数比吸烟相关肺癌的1.1 mut/Mb低7倍，并且没有观察到吸烟特征。第二项研究是之前讨论过的对160个来自从不吸烟的LUAD患者的肿瘤和匹配的非恶性组织样本的WES和RNA-seq分析，东亚患者的比例要高得多，分别包括来自癌症基因组图谱(TCGA)和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟队列的40和36个样本。

如上所述，78-92%的LCINS具有临床可操作的驱动改变，而与吸烟相关的LUAD为49.5% (P < 0.001)。只有6%的LCINS包含吸烟相关的突变特征，可能表明被动暴露于烟草烟雾，在内部和外部队列中，中位TMB范围为1.25至2.93 mut/Mb。使用RNA-seq和免疫和基质细胞类型标记的一致聚类来检查这些LUAD的免疫图景。基于PD-L1和免疫细胞标志物的表达，这些种类被确定为相对的“免疫冷”、“免疫热”或“中间”三个簇，每个簇具有相似的TMB和EGFR和KRAS突变的频率，这表明有可能识别出更有可能对免疫治疗有反应的LCINS亚群。

参考文献：

LoPiccolo J, Gusev A, Christiani DC, Jänne PA. Lung cancer in patients who have never smoked - an emerging disease. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):121-146. doi: 10.1038/s41571-023-00844-0. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38195910.

编辑：Ryland

审校：Faline

排版：Ryland

执行：Faline

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