引言：IL4单抗Dupixent度普利尤单抗从2017年被批上市后，一直保持高速增长态势，2023年销售额超100亿美元，赛诺菲预测在2023年到2030年其仍继续保持两位数增长的态势；与此同时，2017年到2023年间约被批准9个适应症，包括特应性皮炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹等。是世界范围内除前药王阿达木单抗以外第二猛的自免药物，这篇文章学习回顾IL-4信号通路的知识，希望对大家有帮助。

1、度普利尤单抗介绍

度普利尤单抗(Dupilumab, Dupixent®)是利用再生元开创性的Veloclmmune技术开发的一款全人源单抗，由赛诺菲和再生元共同负责。该药通过靶向结合IL-4和IL-13共有受体IL-4Rα亚单位，阻断IL-4和IL-13下游信号转导，缓解由Th2细胞介导为主的疾病，包括特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎等。

图注：度普利尤单抗作用机制

研发历程：度普利尤单抗从2009年开展全球第一项临床试验，历时9年，接连在2017年3月被FDA正式批准上市，2017年被欧洲EMA批准，2018年被日本20年在中国被批准上市，一经获批，就在在全球各大市场爆发出惊人的市场潜力。

图注：度普利尤单抗研发历程

临床开发计划：度普利尤单抗在全球范围内不完全统计开展了超过40项临床，目前有7项适应症获批或处于申请上市的阶段，具体开发情况可见下表。

图注：度普利尤单抗开展的临床试验

2、IL-4简介

IL-4 是一种多功能的，由四个α螺旋束结构的 I 型细胞因子。于1980年代中期首次发现并且已知是II型免疫反应的重要参与者。

图注：IL-4结构

图注：IL-4的发现历程

人IL-4蛋白质包含129个氨基酸，大小约为15 kDa，主要由Th2细胞分泌，但也由NKT细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和II型先天淋巴细胞（ILC2）产生。

3、IL-4受体及信号通路

IL-4的受体分为I型受体和II型受体两种，由主要亚基IL-4Rα分别与γC链和IL-13Rα1链组合而成。I型受体在淋巴造血细胞上表达，II 型受体在非造血细胞上表达并且也可作为IL-13的功能受体。

图注：IL-4靶点受体

细胞表面γc链蛋白和IL-13Rα1链蛋白的差异表达决定了IL-4选择和I型或II型受体结合，并发出信号。另一方面，IL-13与IL-4对具有II型IL-4R的细胞可以共同起作用。

IL-4 与主亚基 IL-4Rα 结合的亲和力高（Kd = 20–300 pM）。随后，γC或IL-13Rα1 被募集，形成受体复合物。一旦受体复合物形成，这两种受体类型就可以激活不同的下游信号通路。IL-4通过I型受体激活JAK1和JAK3通路，通过II型受体激活JAK1和JAK2或TYK2通路（取决于细胞类型），随后通过下游的激活引起生物学反应。

IL-4是Th2细胞的特征细胞因子之一，IL-4还可以在 T 细胞激活过程中直接作用于幼稚 CD4 T 细胞，诱导Th2 细胞分化，也可以在已分化的 Th 细胞（包括 Th17 细胞）中诱导Th2 细胞。还可能间接促进Th2细胞分化。

图注：IL-4来源及靶向细胞

4、IL-4受体及信号通路与疾病的关系

IL-4Rα 和 IL-13Rα1 的突变以及IL-4 启动子和 IL-13 基因的多态性与特应性皮炎和哮喘有关。

哮喘是患者对环境因素（例如空气污染、过敏原和病毒）的气道高反应性（AHR）。它的病理学涉及TH2样细胞的扩增和IL-3、-4、-5、-9 、-11 以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的协调分泌。触发类似于对寄生虫感染的典型 2 型反应的炎症级联反应，其中IL-4 增加 TH2 样细胞存活，并与 IL-13 一起刺激B 细胞的 IgE 转换。嗜碱性粒细胞还合成 IL-4 和IL-13 以响应IgE，导致反应加剧。

特应性皮炎，也称为特应性湿疹，是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是剧烈瘙痒和复发性湿疹病变，是一种严重的、非致命的健康负担，与食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、免疫介导的炎症性疾病以及精神健康障碍的风险增加有关。研究表明II型细胞因子IL-4、IL-5 和 IL-13 通过肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞驱动皮肤炎症，参与到特应性皮炎发病中。

阻断IL-4R信号通路可改善哮喘、特应性皮炎和其他过敏相关疾病。借助对 IL-4 受体系统的精确结构分析，已经开发了许多靶向 IL-4、IL-4R或信号分子的方法。

5、其他研发管线

IL4/13赛道竞争格局可见下表（有需要完整表格的朋友可加微信获取），除了上文提到的度普利尤单抗外，石药和康诺亚的司普奇拜单抗也提交了上市申请，国内多家产品进入了临床III期阶段，竞争环境激烈。

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