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TROPION-Lung01非鳞状NSCLC亚组详细结果公布，Dato-DXd将突破后线治疗困境，晚期NSCLC患者有望迎来新的治疗选择。

2024年欧洲肺癌大会（ELCC）于欧洲中部时间3月20日至23日在捷克布拉格盛大召开。TROPION-Lung01（TL01）研究是ADC药物在肺癌领域首个且目前唯一获得阳性结果的III期临床试验，本次大会进一步详细公布了TL01研究非鳞状（Nonsquamous，NSQ）非小细胞肺癌（NSCLC）亚组结果（摘要号：59P）[1]，研究结果显示，Dato-DXd取得明显无进展生存期（PFS）获益，疾病进展或死亡风险降低37%，其中4例患者获得完全缓解，并且不良反应可控可管理，安全性良好。这一研究成果进一步验证了Dato-DXd在NSQ NSCLC中的治疗价值，为晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。值此契机，医学界肿瘤频道特邀王佳蕾教授深入解读该研究成果，以启迪临床实践。

研究解读

■研究背景

对于晚期NSCLC经治患者，其后线治疗主要依赖于化疗，疗效获益有限，且不良反应明显，亟需探索新的治疗策略。TL01研究结果证实，Dato-DXd单药相比多西他赛显著改善晚期经治NSCLC患者的mPFS，取得主要研究终点成功[2]。本次ELCC大会上，将进一步报告TL01研究中NSQ NSCLC亚组的详细疗效和安全性数据。

■研究设计

TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在既往至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。患者按1:1比例随机分配接受Dato-DXd或多西他赛治疗，将组织学作为分层因素。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。

图1. TROPION-Lung01研究设计

■研究结果

患者基线情况

Dato-DXd组和多西他赛组均分别纳入234名NSQ NSCLC患者，其中两组AGA患者占比均为21%；两组分别有46%和44%的患者既往接受过≥2线治疗；有85%和86%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂，两组所有患者几乎既往均接受过含铂化疗（99% vs 100%）。

图2. TL01研究中NSQ NSCLC患者的基线特征

疗效结果

在数据截止时（2023年3月29日），Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为12.9个月和12.7个月。在NSQ NSCLC亚组中，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出明显的PFS获益（5.5个月 vs 3.6个月,HR=0.63；95%CI 0.51-0.79），延长PFS近2月，降低疾病进展或死亡风险37%；在6个月、9个月的PFS率上，Dato-DXd组均优于多西他赛组，分别为46.6%和28.2%、34.8%和15.7%。在所有NSQ NSCLC人群的预设亚组中，Dato-DXd均显示出一致PFS获益趋势。

图3. TROPION-Lung01研究NSQ NSCLC亚组的PFS分析

图4. TROPION-Lung01研究NSQ NSCLC中关键亚组的PFS分析

OS中期分析显示了Dato-DXd组的获益趋势，降低疾病死亡风险21%。（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02），OS仍在持续随访中。

图5. TROPION-Lung01研究NSQ NSCLC亚组的OS分析

在疗效应答结果中，Dato-DXd和多西他赛组经确认的ORR分别为31%和13%，其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR）。Dato-DXd组患者肿瘤应答持续时间也更长（7.7个月 vs. 5.6个月）。

图6. NSQ NSCLC亚组的疗效应答数据

安全性数据

Dato-DXd组和多西他赛组的中位用药时间为4.9个月和2.8个月，两组与治疗相关的不良反应（TRAEs）的发生率均为88%，无论是≥3级TRAEs还是严重不良事件（SAE）的发生率，Dato-DXd组的发生率均低于多西他赛组，分别为22%和41%、8%和11%。Dato-DXd组因TRAEs导致的剂量降低（21% vs 30%）或停药（9% vs 12%）的发生亦低于多西他赛组；整体来看，Dato-DXd安全性良好，安全性事件与既往报道一致，常见的TRAEs为口腔炎、恶心和脱发。

图7. TROPION-Lung01研究中NSQ NSCLC亚组的安全性结果

■研究结论

TL01研究的NSQ NSCLC亚组分析显示：与多西他赛相比，Dato-DXd组取得了具有临床意义的PFS优势，延长近2月，降低疾病进展风险37%；此外，中期分析也显示PFS获益有望转化为OS获益（HR=0.79）。整体安全性与既往报道一致，临床常规可处理。

专家点评

晚期NSCLC后线治疗仍存困境，亟待探索新型治疗方案

近年来，免疫检查点抑制剂、靶向治疗改善了晚期NSCLC的生存预后，已经成为晚期NSCLC的一线标准治疗。但随着免疫和靶向治疗的广泛应用，耐药的困境随之而来。对于EGFR-TKI靶向治疗耐药患者，ORIENT-31研究证实免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物能改善患者的PFS[3,4]，但其他免疫联合研究多数来自于探索性分析或未取得阳性结果。对于不伴有AGA免疫经治患者，目前的二线标准治疗缺乏循证依据，一些研究探索了抗血管生成药物联合免疫（LEAP008、SAPPHIRE、CONTACT-01研究）的可行性[5]，均以失败告终。

目前无论是既往接受过靶向治疗的伴AGA人群，还是免疫经治的不伴AGA晚期NSCLC患者，晚期治疗仍以化疗为主，不仅疗效有限，且不良反应发生率较高，亟待探索新型治疗方案，进一步提高患者的获益，改善患者的生存。

TROPION-Lung01研究证实Dato-DXd后线治疗NSQ亚组明显PFS获益，为晚期NSQ NSCLC患者提供后线治疗新选择

TL01研究阳性结果的公布，打破NSCLC免疫、靶向治疗耐药后的治疗困境[2]。TL01研究NSQ NSCLC亚组分析结果显示，Dato-DXd的mPFS长达5.5个月，疾病进展或死亡风险降低37%；部分患者仍能获得CR，且安全性良好[1]。TL01研究数据充分表明，Dato-DXd能有效克服既往靶向和免疫治疗耐药，或成为晚期NSQ NSCLC患者后线治疗新标准。基于这一研究成果，Dato-DXd的生物制品许可申请（BLA）已经于2024年2月19日获得美国FDA受理。

Dato-DXd在NSCLC中的优异表现得益于创新的结构设计和独特的作用机制。Dato-DXd是一种TROP2靶向的ADC药物，采用DXd-ADC技术平台设计，由人源化抗TROP2 lgG1单克隆抗体与4个DXd通过可裂解四肽连接子偶联而成，且采用对TROP2靶点亲和力较低的人源化IgG1抗体，从而兼顾更优的疗效和安全性。

广泛布局，Dato-DXd研究进展引领肺癌TROP2 ADC

Dato-DXd在肺癌领域进行了全面部署，并积极推进多项研究。除了TL01研究外，TROPION-Lung05研究旨在评估Dato-DXd在晚期经治伴有AGA NSCLC患者中的疗效和安全性，其研究结果在2023 ESMO上进行了首次公布：72%的患者既往中位治疗线数为3线，ORR为35.8%，mPFS为5.4个月[6]，这一结果进一步佐证了Dato-DXd在伴有AGA NSCLC中的循证证据。

此外，Dato-DXd在联合治疗领域也有多项研究布局。Ib期TROPION-Lung02是首个评估TROP2 ADC+免疫±化疗治疗晚期NSCLC的临床试验，2023年ASCO大会上公布结果显示，Dato-DXd+帕博利珠单抗组的ORR为38%，mPFS为8.3个月；Dato-DXd+帕博利珠单抗+化疗组的ORR为49%，mPFS为7.8个月。亚组分析显示，一线治疗人群的疗效更为突出，双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%[7]。

Ib期TROPION-Lung04研究评估Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性。2023年WCLC大会上公布结果显示，在一线治疗患者中，Dato-DXd+度伐利尤单抗组的ORR为50.0%，DCR为92.9%；Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂组的ORR为76.9%，DCR为92.3%；在总人群中，Dato-DXd+度伐利尤单抗组的ORR为47.4%，Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂组的ORR为71.4%[8]。

这两项研究共同支持了Dato-DXd联合免疫治疗的合理性，并为其后续研究探索奠定了基础。此外，正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR等III期临床研究评估了Dato-DXd联合免疫一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，期待能够早日公布研究结果，为患者提供更多治疗选择，使患者生存获益。

除Dato-DXd外，戈沙妥珠单抗（SG）和SKB264这两款TROP2 ADC也值得关注。SG单药与多西他赛在治疗经治晚期NSCLC的III期临床试验（EVOKE-01）[9]，未达到OS主要终点，该研究以失败告终。SG一线联合免疫治疗在PD-L1表达≥50%的晚期肺癌人群的III期研究（EVOKE-03）正在进行中。另外，SKB264针对EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的III期临床试验正在进行中[10]，但尚未在晚期一线治疗布局III期研究。另外，还有多个TROP2 ADC正在开展早期临床研究，如JS-108、BIO-106等[11]。

ADC作为新型药物，在肺癌领域的研发中进展迅速。其中，Dato-DXd从后线到前线，从单药到联合，广泛覆盖AGA与非AGA人群，期待未来更多研究数据的积累，带来更多优异成果，进一步丰富晚期NSCLC的临床决策，开启NSCLC治疗新格局。

专家简介

王佳蕾 教授

  • 复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任、主任医师、硕士生导师

  • 复旦大学胸部肿瘤研究所副所长

  • 中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员

  • 上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员

  • 中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会常委

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

  • 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

  • 中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委

  • 上海市抗癌协会脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会(CRPC)、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会常委

  • 上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长

  • 美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

  • 《中华医学杂志》英文版编委、《中华转移性肿瘤杂志》编委

参考文献：

[1] Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[2] Lisberg AE. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.

[3] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1167-1179.

[4] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636.

[5] Santos ES.Treatment options after first-line immunotherapy in metastatic NSCLC.Expert Rev Anticancer Ther.2020 Mar;20(3):221-228.

[6] Kitazono S, Paz-Ares L, Ahn MJ, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO Asia. 518MO.

[7] Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.

[8] Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06.

[9]Gilead Provides Update on Phase 3 EVOKE-01 Study. Retrieved from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/1/gilead-provides-update-on-phase-3-evoke-01-study

[10]Wenfeng Fang, et al. SKB264 （TROP2-ADC） for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. 2023 ASCO. Abstract 9114.

[11]Claudia P, Linda M, Anas G, et al. TROP-2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Cancer Treatment Reviews, 2023: 102572

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