【写在前面】：本期推荐的是由温州医科大学、杭州医学院等研究团队合作近期发表于Acta Pharmacologica Sinica(IF8.2）的一篇文章，揭示旋覆花内酯作为一种新的NLRP3抑制剂，抑制巨噬细胞炎症小体的激活，减轻小鼠NLRP3相关疾病。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Britannin as a novel NLRP3 inhibitor, suppresses inflammasome activation in macrophages and alleviates NLRP3-related diseases in mice

NLRP3炎症小体的过度激活诱导促炎细胞因子的产生并驱动病理过程。NLRP3的药理学抑制是治疗炎症性疾病的明确策略。到目前为止，没有一种专门针对NLRP3的药物被美国食品药品监督管理局批准用于临床。本研究旨在发现能够抑制NLRP3介导的铁死亡的新型NLRP3抑制剂。从我们的内部文库中筛选了95种天然产物，以测定它们对LPS中IL-1β分泌的抑制活性 + ATP挑战的BMDM，发现旋覆花内酯Britannin发挥了最有效的抑制作用，IC50值为3.630 µM。我们展示了Britannin（1，5，10 µM）剂量依赖性地抑制小鼠和人类巨噬细胞中裂解的胱天蛋白酶-1（p20）和成熟的IL-1β的分泌，并抑制NLRP3介导的焦下垂。我们证明，Britannin通过中断组装步骤，特别是NLRP3和NEK7之间的相互作用，特异性地抑制了BMDM中NLRP3炎症小体的激活步骤。我们发现Britannin在Arg335和Gly271处直接与NLRP3-NACHT结构域结合。此外，Britannin以不依赖于ATP酶的方式抑制NLRP3的激活，这表明它是设计和开发新型NLRP3抑制剂的先导化合物。在MSU诱导的痛风性关节炎和LPS诱导的急性肺损伤（ALI）的小鼠模型中，给予Britannin（20 mg/kg，i.p.）显著减轻NLRP3介导的炎症；通过NLRP3敲除消除了Britannin的治疗作用。总之，Britannin是一种有效的天然NLRP3抑制剂，也是开发靶向NLRP3药物的潜在先导化合物。

图文摘要

【前言】

中医药对急性炎症性疾病具有良好的治疗作用。从中药中提取的天然产物是中药发挥药理作用的物质基础。旋覆花内酯Britannin是从旋覆花中分离得到的天然倍半萜内酯。它在中国古代被用来止咳化痰。最近的研究表明Britannin具有强大的药物抗癌作用，如三阴性乳腺癌[13]和胰腺癌症。据报道，不列颠宁对哮喘也有抗炎作用[15]。然而，Britannin抑制炎症的具体机制及其在多种疾病中的治疗作用仍不清楚。

【结果部分】

1.Britannin抑制NLRP3介导的细胞焦亡。

2.旋覆花内酯特异性抑制NLRP3炎症小体的激活。

3.旋覆花内酯通过NLRP3和NEK7之间的相互作用来抑制炎症小体的组装。

4.旋覆花内酯直接与NLRP3的NACHT结构域结合。

5.旋覆花内酯通过抑制NLRP3炎症小体的激活来预防痛风性关节炎。

6.旋覆花内酯抑制NLRP3的激活以预防ALI。

【结论与讨论】

在本研究中，我们鉴定了Britannin，这是一种新的NLRP3 NACHT靶向抑制剂，它是一种来源于中药的天然产物。Britannin通过以不依赖于ATP酶的方式阻断NLRP3和NEK7之间的相互作用，有效地抑制了IL-1β的分泌和Caspase-1的切割，并抑制了NLRP3炎症小体的组装。NACHT结构域中的Arg335和Gly271可能是介导Britannin抑制活性的特异性结合位点。Britannin对痛风性关节炎和急性肺损伤等人类疾病的小鼠模型显示出有效的治疗作用。Britannin是设计和开发新型NLRP3抑制剂的潜在先导化合物。

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