摘要
癌症特征理论自 1999 年提出以来，历经 26 年的研究与完善，已从最初的六大核心特征逐步拓展为包含 九大核心特征、五类助力表型特质、七类肿瘤微环境调控细胞、多维度全身性相互作用 的完整理论体系。该理论系统阐释了癌细胞为实现无限增殖、侵袭转移等恶性表型，通过遗传和表观遗传改变异常获得的核心功能能力，以及肿瘤微环境、机体全身性因素对癌症特征的调控机制。本文梳理了癌症特征理论的发展脉络，详细阐述九大核心特征的生物学内涵、五类助力表型特质的调控作用、肿瘤微环境中各类细胞对癌症特征的双向调控机制，以及衰老、肥胖等全身性因素与肿瘤的相互作用；同时结合单细胞组学、空间组学等前沿技术，解析人类肿瘤癌症特征的异质性规律，并展望基于癌症特征的联合靶向治疗的临床前景。癌症特征理论为解析癌症的复杂生物学机制提供了统一的逻辑框架，也为癌症的精准靶向治疗和联合治疗提供了明确的方向，有望推动癌症临床治疗实现从 “泛靶向” 到 “精准特征靶向” 的转变。
关键词 ：癌症特征；肿瘤微环境；表型可塑性；靶向治疗；免疫治疗；全身性调控
引言
癌症作为一类起源于上皮或间叶组织的恶性克隆性疾病，其核心本质是细胞在遗传和表观遗传改变的驱动下，突破机体的正常增殖调控、免疫监视等多重屏障，获得一系列异于正常细胞的恶性功能特征，进而实现克隆扩增、侵袭转移并最终危及机体生命⁽¹⁾。1999 年，Hanahan 和 Weinberg 首次提出 癌症特征（Cancer Hallmarks） 理论，将癌细胞的恶性表型凝练为六大核心特征，为解析癌症的复杂生物学机制提供了首个统一的逻辑框架⁽²⁾。2011 年，该理论迎来首次重要更新，新增 “避免免疫摧毁” 和 “促进肿瘤炎症” 两大核心特征，并提出 “基因组不稳定性和突变”“细胞能量代谢重编程” 两类助力表型特质，形成八大核心特征的理论体系⁽³⁾。2022 年，随着对癌细胞表型可塑性研究的深入，“解锁表型可塑性” 被列为第九大核心特征，进一步完善了癌症特征的理论内涵⁽⁴⁾。
近十年来，随着单细胞组学、空间组学、功能成像、基因编辑等前沿技术的发展，癌症研究已从 “聚焦癌细胞自身” 转向 “关注癌细胞 - 肿瘤微环境 - 机体全身” 的多维相互作用。研究证实，癌症并非单纯的癌细胞增殖团，而是由癌细胞、肿瘤微环境辅助细胞及物理微环境构成的 “叛逆器官”⁽⁵⁾；同时，癌症也并非局部疾病，而是一类全身性疾病，机体的衰老、肥胖、免疫状态、微生物组组成等全身性因素与肿瘤存在密切的双向调控⁽⁶⁾。肿瘤微环境中的内皮细胞、癌症相关成纤维细胞、免疫细胞、神经元等多种细胞，通过旁分泌信号、细胞间直接作用等方式，与癌细胞形成复杂的双向调控网络，持续激活和调控癌症核心特征⁽⁷⁾；而机体的全身性因素则通过塑造促肿瘤的组织微环境、调控癌症特征的激活状态，从全身层面推动肿瘤的发生发展⁽⁶⁾。
在此背景下，本文在第九大癌症核心特征的基础上，进一步拓展癌症特征理论的维度，整合近年来肿瘤微环境、癌症神经科学、全身性调控等领域的突破性研究成果，构建包含核心特征、助力特质、微环境调控、全身性相互作用四个维度的完整癌症特征理论体系；同时结合前沿技术解析人类肿瘤癌症特征的异质性规律，并基于该理论提出癌症特征导向的联合靶向治疗策略，为癌症的基础研究和临床精准治疗提供新的思路和方向。
癌症的九大核心特征
癌细胞的九大核心特征，是其在长期进化过程中，通过累积遗传和表观遗传改变，逐步突破机体正常调控屏障而获得的 核心功能能力 。这些特征并非独立存在，而是存在复杂的协同调控关系，相互作用、相互促进，共同推动肿瘤的发生、进展、转移和治疗耐药⁽⁴,⁸⁾。九大核心特征涵盖了癌细胞从克隆扩增到远处转移的全过程，包括持续激活增殖信号、生长抑制因子失活、抵抗程序性细胞死亡、实现复制永生化、诱导或获取血管生成能力、细胞代谢重编程、解锁表型可塑性、逃避免疫清除、激活侵袭与转移（图 1）。
2.1 持续激活增殖信号
正常细胞的增殖受严格的细胞外信号调控，仅在接收生长因子、细胞因子等增殖信号后才进入细胞周期；而癌细胞通过多种机制自主激活增殖信号通路，摆脱对细胞外增殖信号的依赖，实现不受调控的慢性增殖⁽⁹⁾。其核心机制包括：①原癌基因激活，如 EGFR、KRAS、BRAF、MYC 等原癌基因通过突变、扩增、易位等方式异常激活，持续激活下游 PI3K/Akt、MAPK、JAK/STAT 等增殖信号通路；②自分泌 / 旁分泌增殖信号，癌细胞自身分泌 EGF、FGF、IL-6 等生长因子和细胞因子，通过自分泌或旁分泌方式结合自身表面的受体，形成增殖信号的正反馈环路；③受体酪氨酸激酶（RTK）异常表达或活化，癌细胞表面的 EGFR、HER2、c-MET 等 RTK 过度表达，或通过突变导致其不依赖配体的持续活化，持续传递增殖信号⁽¹⁰,¹¹⁾。
2.2 生长抑制因子失活
正常细胞的增殖不仅受增殖信号的正向调控，还受 TGF-β、p53、RB 等生长抑制因子的负向调控，这些因子通过调控细胞周期检查点、诱导细胞周期停滞，维持细胞增殖的平衡；而癌细胞通过多种机制失活生长抑制因子通路，摆脱负向调控的约束，实现无限增殖⁽¹²⁾。其核心机制包括：①肿瘤抑制基因失活，如 TP53、RB1、CDKN2A（p16）等肿瘤抑制基因通过突变、缺失、甲基化沉默等方式失活，导致细胞周期检查点功能丧失，细胞周期停滞信号无法有效传递；②TGF-β 通路功能逆转，TGF-β 在肿瘤早期发挥生长抑制作用，而在肿瘤进展期，癌细胞通过下调 TGF-β 受体、激活下游 Smad 通路的负向调控因子，使 TGF-β 通路从 “抑瘤” 转变为 “促瘤”，不仅丧失生长抑制功能，还参与诱导上皮 - 间质转化（EMT）、促进侵袭转移⁽¹³,¹⁴⁾；③细胞周期调控蛋白异常，癌细胞过度表达 Cyclin D1、CDK4/6 等细胞周期促进蛋白，或下调 p21、p27 等细胞周期抑制蛋白，使细胞周期持续推进，无法实现正常的周期停滞⁽¹⁵⁾。
2.3 抵抗程序性细胞死亡
正常细胞在 DNA 损伤、氧化应激、生长因子缺乏等应激条件下，会启动程序性细胞死亡（包括凋亡、铁死亡、焦亡、坏死性凋亡等），清除异常细胞，维持机体的稳态；而癌细胞通过多种机制抵抗程序性细胞死亡，在应激条件下存活并持续增殖，这也是癌症治疗耐药的重要原因⁽¹⁶⁾。其核心机制包括：①凋亡通路异常，癌细胞上调 Bcl-2、Mcl-1、Bcl-XL 等抗凋亡蛋白，下调 Bax、Bak、PUMA 等促凋亡蛋白，或通过突变使 Caspase 家族蛋白酶失活，阻断内源性和外源性凋亡通路；②铁死亡通路抑制，癌细胞上调 SLC7A11、GPX4 等铁死亡抑制蛋白，下调 ACSL4、TFRC 等铁死亡促进蛋白，减少活性氧（ROS）的累积和脂质过氧化，抵抗铁死亡；③焦亡和坏死性凋亡通路失活，癌细胞通过突变或沉默 NLRP3、GSDMD、RIPK3 等关键基因，阻断焦亡和坏死性凋亡通路的激活；④自噬激活，癌细胞通过激活自噬通路，降解受损的细胞器和蛋白质，缓解应激压力，实现存活⁽¹⁷,¹⁸⁾。
2.4 实现复制永生化
正常体细胞存在端粒缩短的生物学现象，每次细胞分裂后端粒长度会逐渐缩短，当端粒缩短至临界值时，细胞会启动复制衰老，停止增殖，这是机体抑制细胞无限增殖的重要屏障；而癌细胞通过激活端粒酶或采用端粒延长替代机制（ALT），维持端粒的长度，突破复制衰老的屏障，实现复制永生化⁽¹⁹⁾。其核心机制包括：①端粒酶激活，约 90% 的人类癌症中存在端粒酶的异常激活，癌细胞通过上调端粒酶逆转录酶（TERT）的表达，或通过 TERT 基因启动子突变、甲基化修饰等方式，使端粒酶持续活化，不断延长缩短的端粒，维持染色体的稳定性和细胞的无限增殖能力；②ALT 机制激活，约 10% 的人类癌症（如肉瘤、胶质瘤）通过 ALT 机制维持端粒长度，该机制通过同源重组介导的端粒 DNA 扩增，实现端粒的延长，无需端粒酶的参与⁽²⁰,²¹⁾。端粒的稳定维持是癌细胞实现无限增殖的重要前提，也是癌症特征的核心标志之一。
2.5 诱导或获取血管生成能力
实体肿瘤的生长和进展依赖于功能性的血管系统，为其提供氧气、营养物质并排出代谢废物；当肿瘤体积超过 1-2 mm³ 时，癌细胞必须通过诱导血管生成 或 共选择利用原有血管，构建肿瘤特异性的血管系统，否则将因缺氧、营养缺乏而停止生长⁽²²⁾。癌细胞诱导血管生成的核心机制包括：①分泌促血管生成因子，癌细胞分泌 VEGFA、bFGF、Angiopoietin、PDGF 等促血管生成因子，其中 VEGFA 是最核心的因子，可直接诱导内皮细胞增殖、迁移和管腔形成；②抑制抗血管生成因子，癌细胞下调血管抑素、内皮抑素等抗血管生成因子的表达，打破促血管生成与抗血管生成的平衡；③重塑细胞外基质，癌细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP），降解细胞外基质，为血管内皮细胞的迁移和血管出芽提供空间⁽²³,²⁴⁾。肿瘤血管具有结构紊乱、通透性高、灌注不足等特征，不仅为癌细胞提供营养，还为癌细胞的侵袭转移创造了条件。
2.6 细胞代谢重编程
正常细胞在有氧条件下通过糖酵解将葡萄糖分解为丙酮酸，随后进入三羧酸循环（TCA）进行氧化磷酸化，产生大量 ATP 为细胞供能；而癌细胞即使在有氧条件下，也优先采用有氧糖酵解的代谢方式，将葡萄糖分解为乳酸，这一现象被称为 “瓦博格效应（Warburg Effect）”⁽²⁵⁾。除有氧糖酵解外，癌细胞还存在谷氨酰胺代谢、脂肪酸代谢、一碳代谢等多种代谢途径的重编程，共同构成癌细胞的代谢重编程特征，为癌细胞的快速增殖、存活和表型可塑性提供能量和细胞构建模块⁽²⁶⁾。
癌细胞代谢重编程的核心机制包括：①糖酵解关键酶异常表达，癌细胞上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT3）、己糖激酶 2（HK2）、丙酮酸激酶 M2（PKM2）等糖酵解关键酶的表达，增强有氧糖酵解能力；②线粒体功能重塑，癌细胞的线粒体并非功能丧失，而是发生功能重塑，通过调节 TCA 循环的通量、产生 ROS、参与脂质合成等，为癌细胞的增殖和存活提供支持；③谷氨酰胺代谢激活，癌细胞过度摄取谷氨酰胺，通过谷氨酰胺酶（GLS）将其分解为谷氨酸，随后进入 TCA 循环或用于合成氨基酸、核苷酸等生物大分子；④脂肪酸合成增强，癌细胞上调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）等关键酶，从头合成脂肪酸，用于细胞膜的构建和信号分子的产生⁽²⁷,²⁸⁾。
癌细胞的代谢重编程不仅为其快速增殖提供能量和物质基础，还参与调控癌细胞的氧化应激、表观遗传修饰和免疫逃逸，是癌症特征的重要组成部分。
2.7 解锁表型可塑性
表型可塑性是指细胞在不同微环境信号调控下，发生表型转换而不改变基因型的能力，是正常细胞的生理特征，参与胚胎发育、组织修复和稳态维持；而癌细胞通过解锁并增强表型可塑性，实现表型的快速转换，以适应微环境的变化、克服治疗压力并实现侵袭转移，这是近年来被列为第九大癌症核心特征的重要内涵⁽⁴⁾。癌细胞的表型可塑性主要体现在上皮 - 间质转化（EMT）与间质 - 上皮转化（MET）的双向转换 、 癌症干细胞与普通癌细胞的表型转换 、 代谢表型的动态转换等方面，其中 EMT/MET 双向转换是最核心的表现形式⁽²⁹⁾。
EMT 是指上皮型癌细胞在 TGF-β、Wnt、Notch 等微环境信号调控下，失去上皮细胞的特征（如 E - 钙粘蛋白表达下调），获得间质细胞的特征（如 N - 钙粘蛋白、波形蛋白表达上调）的过程，该过程可增强癌细胞的迁移、侵袭能力，并促进癌症干细胞的形成；而 MET 则是间质型癌细胞在新的微环境信号调控下，重新获得上皮细胞特征的过程，是癌细胞在远处转移灶定植生长的重要前提⁽³⁰,³¹⁾。癌细胞的表型可塑性受表观遗传修饰、非编码 RNA、转录因子等多重调控，其中 Snail、Slug、Twist、ZEB 等 EMT 转录因子是核心调控分子，可通过调控下游靶基因的表达，实现癌细胞的表型转换⁽³²⁾。
解锁表型可塑性是癌细胞适应复杂微环境、实现侵袭转移和治疗耐药的核心能力，也是癌症难以治愈的重要原因之一。
2.8 逃避免疫清除
机体的免疫系统具有免疫监视功能，可识别并清除早期癌变细胞，这是机体抑制肿瘤发生的重要屏障；而癌细胞通过多种机制逃避免疫清除，突破免疫监视屏障，实现克隆扩增和肿瘤进展，这一特征也被称为 “免疫编辑” 的逃逸阶段⁽³³⁾。癌细胞逃避免疫清除的机制涉及癌细胞自身、免疫细胞、肿瘤微环境三个层面，形成复杂的免疫抑制网络⁽³⁴⁾：
癌细胞自身的免疫逃逸机制：①下调肿瘤抗原表达，癌细胞通过突变、甲基化等方式下调肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）的表达，使免疫细胞无法识别；②下调 MHC-Ⅰ 类分子表达，癌细胞下调 MHC-Ⅰ 类分子的表达，无法将肿瘤抗原呈递给 CD8⁺细胞毒性 T 细胞，阻断 T 细胞的活化；③表达免疫检查点分子，癌细胞表面表达 PD-L1、CTLA-4、TIGIT 等免疫检查点分子，与免疫细胞表面的受体结合，传递免疫抑制信号，抑制 T 细胞的活性；④分泌免疫抑制因子，癌细胞分泌 IL-10、TGF-β、腺苷等免疫抑制因子，抑制免疫细胞的活化和功能⁽³⁵,³⁶⁾。
免疫细胞的功能异常：①CD8⁺T 细胞耗竭，肿瘤微环境中的 CD8⁺T 细胞在持续的肿瘤抗原刺激下，发生功能耗竭，表现为增殖能力下降、细胞因子分泌减少、杀伤活性丧失，并高表达 PD-1、TIM-3 等免疫检查点分子；②免疫抑制细胞募集，癌细胞通过分泌趋化因子，募集调节性 T 细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）、M2 样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞，这些细胞在肿瘤微环境中大量扩增，发挥强效的免疫抑制作用；③NK 细胞功能抑制，肿瘤微环境中的 NK 细胞因缺乏激活信号、高表达抑制受体，导致杀伤功能丧失⁽³⁷,³⁸⁾。
肿瘤微环境的免疫抑制作用：①缺氧微环境，肿瘤微环境的缺氧状态可诱导癌细胞高表达 VEGFA、PD-L1 等因子，增强免疫抑制；②酸性微环境，肿瘤微环境的酸中毒可抑制免疫细胞的增殖和杀伤活性；③细胞外基质重塑，致密的细胞外基质形成物理屏障，阻碍免疫细胞向肿瘤内部浸润⁽³⁹,⁴⁰⁾。
2.9 激活侵袭与转移
侵袭与转移是癌细胞最具恶性的特征，也是导致癌症患者死亡的主要原因，约 90% 的癌症相关死亡由远处转移引起⁽⁴¹⁾。癌细胞的侵袭转移是一个多步骤、多因素调控的复杂过程，被称为 “侵袭 - 转移级联反应”，包括癌细胞脱离原发灶、局部侵袭、进入循环系统、远处播散、外渗并定植于远处组织、形成转移灶 等关键步骤⁽⁴²⁾，而癌细胞解锁表型可塑性、肿瘤微环境的重塑是该过程的核心驱动力⁽⁴³⁾。
癌细胞激活侵袭与转移的核心机制包括：①EMT 介导的表型转换，如前所述，EMT 使癌细胞获得间质表型，增强其迁移和侵袭能力，同时促进癌症干细胞的形成，为转移灶的形成奠定基础；②细胞黏附能力改变，癌细胞下调 E - 钙粘蛋白等细胞间黏附分子，使细胞间的连接松散，易于脱离原发灶；同时上调整合素、CD44 等黏附分子，增强与细胞外基质和血管内皮细胞的黏附能力，促进局部侵袭和远处定植⁽⁴⁴⁾；③蛋白酶分泌增强，癌细胞分泌 MMP、组织蛋白酶等蛋白酶，降解细胞外基质和基底膜，打破空间束缚，实现局部侵袭，并为血管内皮细胞的迁移和癌细胞的血管内渗创造条件⁽⁴⁵⁾；④迁移信号激活，癌细胞在趋化因子（如 CXCL12、CCL2）的梯度引导下，发生定向迁移，实现局部侵袭和向血管 / 淋巴管的趋化⁽⁴⁶⁾；⑤循环肿瘤细胞（CTC）的形成与存活，脱离原发灶的癌细胞进入血液循环后，形成 CTC，部分 CTC 通过聚集成团、与血小板结合等方式，逃避免疫清除和剪切力的损伤，实现远处播散⁽⁴⁷⁾；⑥转移前微环境的形成，癌细胞通过分泌细胞因子、外泌体等信号分子，远程调控远处组织的微环境，使其发生重塑，形成适合癌细胞定植生长的转移前微环境，为癌细胞的外渗和定植创造条件⁽⁴⁸,⁴⁹⁾。
癌细胞的侵袭转移并非随机过程，而是具有 器官特异性 ，即特定类型的癌细胞倾向于转移至特定的器官，这一现象被称为 “种子与土壤” 学说，而癌细胞的表型特征与靶器官的微环境特征的匹配性，是器官特异性转移的核心机制⁽⁵⁰⁾。
助力癌症特征形成的五类表型特质
癌细胞九大核心特征的获得，并非孤立的遗传事件，而是需要一系列辅助性的表型特质作为前提和支撑。这些特质虽非癌细胞直接的功能特征，但其异常激活可为癌细胞获得核心特征提供必要的遗传、表观遗传和微环境条件，是癌症发生发展的 “催化剂” 和 “助推器”⁽³,⁶⁾。近年来的研究证实，基因组完整性丧失、非突变表观遗传重编程、促肿瘤炎症反应、神经支配、多态性微生物组 是助力癌症特征形成的五类核心表型特质（图 3），这些特质与癌症核心特征之间存在密切的上游与下游调控关系，共同推动癌细胞的恶性转化和肿瘤的进展。
3.1 基因组完整性丧失
基因组完整性丧失是指细胞的基因组发生基因突变、染色体易位、拷贝数改变、端粒损伤等多种形式的遗传改变，导致基因组的稳定性下降，这是癌细胞获得核心特征的 最根本前提⁽⁵¹⁾。正常细胞具有完善的 DNA 损伤修复系统，可识别并修复各种 DNA 损伤，维持基因组的完整性；而癌细胞通过多种机制使 DNA 损伤修复系统功能异常，导致基因组完整性丧失，基因突变的累积速率显著加快⁽⁵²⁾。
其核心机制包括：①DNA 损伤修复基因失活，如 BRCA1、BRCA2、ATM、CHK2 等 DNA 损伤修复基因通过突变、缺失等方式失活，导致细胞无法有效修复 DNA 损伤，基因突变累积；②细胞周期检查点功能丧失，如 TP53、RB1 等基因失活，使细胞周期检查点无法有效启动，细胞在 DNA 损伤的情况下仍继续增殖，导致基因突变的固定和累积；③端粒功能异常，端粒缩短或端粒酶激活异常，导致染色体末端不稳定，发生染色体融合、易位等改变；④氧化应激增强，癌细胞的代谢重编程产生大量 ROS，ROS 可直接损伤 DNA，诱导基因突变⁽⁵³,⁵⁴⁾。
基因组完整性丧失导致的基因突变累积，是癌细胞激活原癌基因、失活肿瘤抑制基因的根本原因，而原癌基因与肿瘤抑制基因的异常，又直接驱动了癌细胞九大核心特征的获得。例如，KRAS、BRAF 等原癌基因的突变可激活持续增殖信号，TP53、RB1 等肿瘤抑制基因的突变可导致生长抑制因子失活、抵抗程序性细胞死亡，VEGFA 基因的扩增可诱导血管生成等。同时，基因组完整性丧失还可导致癌细胞的异质性增加，为肿瘤的克隆进化和治疗耐药提供了遗传基础⁽⁵⁵⁾。
3.2 非突变表观遗传重编程
非突变表观遗传重编程是指细胞在不改变 DNA 序列的情况下，通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码 RNA 调控等方式，实现基因表达的可逆性改变⁽⁵⁶⁾。正常细胞的表观遗传修饰具有组织特异性和稳定性，调控细胞的分化、增殖和凋亡；而癌细胞发生广泛的非突变表观遗传重编程，通过异常的表观遗传修饰调控原癌基因和肿瘤抑制基因的表达，为癌细胞获得核心特征提供表观遗传基础⁽⁵⁷⁾。与基因组突变不同，表观遗传重编程具有可逆性，这也为癌症的靶向治疗提供了新的靶点。
癌细胞表观遗传重编程的核心形式及作用包括：①DNA 甲基化异常，癌细胞存在全基因组的低甲基化和肿瘤抑制基因的高甲基化，全基因组低甲基化可导致原癌基因激活、染色体不稳定，而肿瘤抑制基因（如 p16、E-cadherin、VHL）的启动子区高甲基化可导致其沉默，进而驱动生长抑制因子失活、EMT 等核心特征的获得⁽⁵⁸⁾；②组蛋白修饰异常，癌细胞存在组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰的异常，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）过度激活，可导致肿瘤抑制基因的表达沉默，而组蛋白甲基转移酶（EZH2）异常激活，可参与调控癌细胞的增殖和表型可塑性⁽⁵⁹⁾；③染色质重塑异常，癌细胞的染色质重塑复合物（如 SWI/SNF 复合物）发生突变或表达异常，导致染色质的可及性改变，调控原癌基因和肿瘤抑制基因的表达⁽⁶⁰⁾；④非编码 RNA 调控异常，癌细胞的 miRNA、lncRNA、circRNA 等非编码 RNA 发生异常表达，通过靶向调控原癌基因和肿瘤抑制基因的表达，参与调控癌细胞的增殖、凋亡、表型可塑性等核心特征⁽⁶¹⁾。
非突变表观遗传重编程不仅可直接调控癌症核心特征的相关基因表达，还可与基因组完整性丧失协同作用，加速癌细胞的恶性转化；同时，表观遗传重编程还可赋予癌细胞高度的表型可塑性，使癌细胞在微环境信号调控下快速调整基因表达，适应环境变化⁽⁶²⁾。
3.3 促肿瘤炎症反应
炎症是机体对损伤、感染等刺激的防御性反应，正常的炎症反应具有自限性，可清除损伤因子并促进组织修复；而慢性、持续性的炎症反应可通过诱导基因突变、激活增殖信号、抑制免疫监视等方式，推动细胞的恶性转化和肿瘤的进展，这类炎症被称为 促肿瘤炎症反应 ⁽⁶³⁾。促肿瘤炎症反应是癌症发生发展的重要危险因素，约 20% 的人类癌症与慢性炎症相关，如幽门螺杆菌感染导致的慢性胃炎与胃癌、乙肝病毒感染导致的慢性肝炎与肝癌等⁽⁶⁴⁾。
促肿瘤炎症反应的核心特征是炎症细胞的募集和促炎因子的持续分泌，肿瘤微环境中的巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等炎症细胞，分泌 IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGFA 等大量促炎因子、生长因子和趋化因子，这些因子通过多种机制助力癌细胞核心特征的形成⁽⁶⁵⁾：①诱导基因组不稳定性，炎症细胞分泌的 ROS、活性氮（RNS）可直接损伤癌细胞的 DNA，诱导基因突变和染色体异常；②激活增殖信号通路，IL-6、TNF-α 等促炎因子可激活癌细胞的 JAK/STAT、NF-κB 等增殖信号通路，促进癌细胞的持续增殖；③抑制程序性细胞死亡，促炎因子可上调癌细胞的抗凋亡蛋白表达，抑制凋亡通路的激活，使癌细胞抵抗程序性细胞死亡；④诱导血管生成，VEGFA、bFGF 等因子可直接诱导血管生成，为癌细胞的增殖提供营养；⑤逃避免疫清除，促炎因子可诱导免疫抑制细胞的募集，抑制抗肿瘤免疫细胞的活性，构建免疫抑制微环境；⑥促进侵袭与转移，MMP、TGF-β 等因子可诱导 EMT，增强癌细胞的侵袭能力，同时降解细胞外基质，为癌细胞的迁移创造条件⁽⁶⁶,⁶⁷⁾。
值得注意的是，促肿瘤炎症反应与癌细胞的核心特征之间存在正反馈调控关系 ：癌细胞通过分泌趋化因子募集炎症细胞，炎症细胞分泌的因子又进一步激活癌细胞的核心特征，推动肿瘤的进展；同时，促肿瘤炎症反应还可重塑肿瘤微环境，为癌细胞的存活和增殖创造有利条件⁽⁶⁸⁾。
3.4 神经支配
癌症神经科学是近年来兴起的前沿研究领域，该领域的研究证实，绝大多数实体肿瘤均存在神经支配现象，包括周围神经系统的交感神经、副交感神经、躯体感觉神经，以及部分中枢神经系统的神经元轴突，可直接投射至肿瘤内部或周围，成为肿瘤微环境的重要组成部分⁽⁶⁹⁾。正常的神经支配参与组织的生理调控，而肿瘤微环境中的异常神经支配可通过神经递质、神经肽等信号分子，调控癌细胞的增殖、存活、侵袭转移等核心特征，成为助力癌症特征形成的新型表型特质⁽⁷⁰⁾。
肿瘤神经支配的形成是一个癌细胞与神经元相互作用的动态过程，癌细胞通过分泌神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子，促进神经元的存活、轴突生长和神经向肿瘤内的投射；而神经元通过释放神经递质（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸）和神经肽（如 P 物质、降钙素基因相关肽），与癌细胞表面的相应受体结合，激活下游信号通路，助力癌症核心特征的形成⁽⁷¹,⁷²⁾：①促进持续增殖，交感神经释放的去甲肾上腺素激活癌细胞的 β- 肾上腺素能受体，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信号通路；谷氨酸作为中枢神经的主要兴奋性神经递质，可激活脑肿瘤细胞的谷氨酸受体，促进癌细胞增殖⁽⁷³⁾；②抵抗程序性细胞死亡，NGF 可激活癌细胞的 TrkA 受体，上调抗凋亡蛋白表达，抑制癌细胞凋亡⁽⁷⁴⁾；③诱导血管生成，神经元释放的 VEGFA、bFGF 等因子可直接诱导血管生成，同时交感神经可调控血管内皮细胞的功能，增强肿瘤血管的通透性⁽⁷⁵⁾；④促进侵袭与转移，去甲肾上腺素、P 物质等可诱导癌细胞的 EMT，增强癌细胞的迁移和侵袭能力，同时神经轴突的投射可为癌细胞的迁移提供 “支架”，促进癌细胞的神经周浸润⁽⁷⁶⁾；⑤逃避免疫清除，交感神经释放的去甲肾上腺素可抑制免疫细胞的活性，促进免疫抑制细胞的募集，构建免疫抑制微环境⁽⁷⁷⁾。
此外，神经元还可通过与肿瘤微环境中的 CAF、内皮细胞、免疫细胞等相互作用，间接调控癌细胞的核心特征，形成神经-肿瘤-微环境的复杂调控网络⁽⁷⁸⁾。
3.5 多态性微生物组
微生物组是指定植于机体内外的所有微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等，其基因组总和被称为 “微生物组基因组”⁽⁷⁹⁾。人体的微生物组主要定植于肠道、口腔、皮肤、生殖道等部位，与机体的免疫、代谢、发育等生理过程密切相关，维持机体的稳态⁽⁸⁰⁾。近年来的研究证实，微生物组的 组成异常（生态失调） 可通过调控机体的免疫状态、代谢过程、炎症反应等，助力癌细胞核心特征的形成，成为助力癌症特征形成的重要表型特质⁽⁸¹⁾。其中，肠道微生物组是研究最深入、与癌症关联最密切的微生物组，其生态失调与结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等多种癌症的发生发展相关⁽⁸²⁾。
多态性微生物组助力癌症特征形成的核心机制包括：①诱导慢性炎症反应，有害微生物（如幽门螺杆菌、结直肠癌相关具核梭杆菌）的过度增殖，可激活机体的慢性炎症反应，通过促肿瘤炎症反应推动癌细胞核心特征的获得⁽⁸³⁾；②调控机体的免疫状态，肠道微生物组可调控机体的先天性和适应性免疫，生态失调可导致免疫抑制状态的形成，削弱机体的免疫监视功能，助力癌细胞逃避免疫清除⁽⁸⁴⁾；③代谢产物的调控作用，微生物的代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢产物）可进入血液循环，调控癌细胞的增殖、凋亡、代谢重编程等核心特征，例如，次级胆汁酸可激活癌细胞的增殖信号通路，促进结直肠癌细胞的增殖⁽⁸⁵⁾；④直接与癌细胞相互作用，部分微生物可直接定植于肿瘤组织中（如肿瘤内微生物），通过分泌信号分子、调控癌细胞的基因表达，直接参与调控癌细胞的核心特征⁽⁸⁶⁾；⑤调控肿瘤治疗的疗效，微生物组还可影响化疗、放疗、免疫治疗等肿瘤治疗的疗效，例如，肠道微生物组的组成可调控免疫检查点抑制剂的疗效，其机制与微生物组调控机体的免疫状态相关⁽⁸⁷⁾。
微生物组的多态性决定了其对癌症的调控作用具有个体特异性，而通过益生菌、粪便微生物移植等方式调控微生物组的组成，恢复其生态平衡，已成为癌症预防和辅助治疗的潜在策略⁽⁸⁸⁾。
肿瘤微环境中参与调控癌症特征的细胞
肿瘤并非单纯的癌细胞增殖团，而是由癌细胞、肿瘤微环境辅助细胞、细胞外基质、细胞因子和营养物质共同构成的复杂生态系统，即 “肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）”⁽⁸⁹⁾。肿瘤微环境中的辅助细胞包括内皮细胞、周细胞、癌症相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞、神经元、衰老细胞等多种类型，这些细胞并非被动存在，而是被癌细胞募集并重编程为 促肿瘤表型 ，与癌细胞形成 双向调控网络 ，通过旁分泌信号、细胞间直接作用、重塑物理微环境等方式，持续激活和调控癌细胞的九大核心特征，是肿瘤发生发展的重要 “帮凶”⁽⁹⁰⁾（图 4）。
肿瘤微环境中的各类细胞具有高度的异质性和可塑性，可在微环境信号的调控下发生表型转换，以适应肿瘤的进展；同时，不同细胞类型之间也存在密切的相互作用，共同构建促肿瘤的微环境网络，协同调控癌症核心特征⁽⁹¹⁾。以下详细阐述肿瘤微环境中参与调控癌症特征的主要细胞类型及其作用机制。
4.1 癌细胞
癌细胞是肿瘤微环境的核心细胞，也是调控癌症核心特征的主导细胞，其通过分泌细胞因子、生长因子、趋化因子等信号分子，募集并重编程微环境中的其他细胞，塑造适合自身存活和增殖的微环境⁽⁹²⁾。同时，癌细胞的遗传和表观遗传改变使其获得九大核心特征，而这些特征的表达又受肿瘤微环境的动态调控，形成 “癌细胞塑造微环境，微环境调控癌细胞特征” 的双向调控关系⁽⁹³⁾。
癌细胞的异质性是肿瘤微环境复杂性的重要根源，肿瘤内不同亚群的癌细胞具有不同的基因型和表型，其分泌的信号分子也存在差异，可调控微环境中不同细胞类型的表型和功能，进而形成肿瘤微环境的空间异质性 和 功能异质性⁽⁹⁴⁾。例如，肿瘤边缘区的癌细胞高表达侵袭转移相关基因，可募集 MMP 分泌型的成纤维细胞和免疫抑制细胞，促进局部侵袭；而肿瘤核心区的癌细胞高表达增殖和代谢重编程相关基因，可募集促血管生成的内皮细胞，为癌细胞的快速增殖提供营养⁽⁹⁵⁾。
此外，癌细胞还可通过外泌体传递信号分子，实现与微环境细胞的跨细胞通讯。癌细胞分泌的外泌体携带 miRNA、蛋白质、脂质、DNA 等生物活性分子，可被微环境中的内皮细胞、CAF、免疫细胞等摄取，调控这些细胞的基因表达和表型，进而间接调控癌症核心特征⁽⁹⁶⁾。例如，癌细胞外泌体中的 miRNA 可诱导内皮细胞的血管生成，外泌体中的 PD-L1 可直接抑制 T 细胞的活性，助力免疫逃逸⁽⁹⁷⁾。
除驱动基因突变（如 PIK3CA、BRAF、TP53、RB1、CDKN2A、APC 等）外，人类癌症中还存在数百个低频突变的驱动基因，这类基因通过调控细胞增殖、存活、代谢及表观遗传等通路，协同参与癌症核心特征的塑造⁽⁹⁸⁾。同时，癌细胞的非突变表观遗传重编程贯穿肿瘤发生发展全程，通过调控染色质可及性、转录因子结合、非编码 RNA 表达等，赋予癌细胞高度的表型可塑性，使其能适应微环境变化、实现治疗耐药和转移定植⁽⁶²⁾。
癌细胞并非均一的细胞群，肿瘤内异质性是其核心特征之一，包括空间异质性（不同区域癌细胞的表型、基因型差异）、时间异质性（肿瘤进展中癌细胞的进化改变）和功能异质性（如癌症干细胞与普通癌细胞的功能差异）⁽⁹⁹⁾。癌症干细胞（CSC）作为癌细胞中的特殊亚群，具有自我更新、多向分化和启动肿瘤生长的能力，是肿瘤复发、转移和治疗耐药的重要根源，其存在也进一步体现了癌细胞的表型可塑性 —— 普通癌细胞可在微环境信号调控下转化为 CSC 状态，反之亦然⁽¹⁰⁰⁾。
此外，癌细胞还能通过旁分泌信号主动塑造肿瘤微环境，分泌 VEGFA、FGF、TGF-β、IL-6 等细胞因子、生长因子和趋化因子，募集并重编程内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞等辅助细胞，同时通过释放外泌体传递 miRNA、蛋白质、脂质等信号分子，实现与微环境细胞的跨细胞通讯，协同调控癌症核心特征⁽¹⁰¹⁾。例如，癌细胞分泌的 VEGFA 诱导血管生成，分泌的 IL-10 和 TGF-β 抑制抗肿瘤免疫，分泌的基质金属蛋白酶（MMP）降解细胞外基质促进侵袭转移⁽²⁴,¹⁰²⁾。
值得注意的是，癌细胞的功能状态受微环境的动态调控，缺氧、酸中毒、营养缺乏等微环境压力会诱导癌细胞发生代谢重编程、表观遗传改变和表型转换，使其获得更强的存活和增殖能力⁽¹⁰³⁾。这种 “癌细胞-微环境” 的双向调控，是肿瘤发生发展的核心机制之一，也让癌细胞成为肿瘤微环境中调控癌症特征的核心驱动细胞⁽²⁴,⁶³,⁷⁹,¹²⁷⁾。
4.2 内皮细胞和周细胞
癌前病变、肿瘤及转移灶均依赖功能性血管系统实现氧气、营养供给和代谢废物排出，该系统由形成管腔的内皮细胞 和 血管周支持的周细胞构成，其形成并非单纯的新生血管生成，还包括对组织原有正常血管的 共选择利用 ，二者共同构成肿瘤血管的核心组分，且均表现出显著的异质性、可塑性和促肿瘤表型⁽¹⁰⁴⁾。
肿瘤内皮细胞存在多种功能亚群，经单细胞转录组学和空间组学验证，主要包括尖端细胞（主导血管出芽和延伸）、内皮干细胞（维持内皮细胞更新）和成熟管腔细胞（构成血管管腔，也为原有正常血管的核心组分）；此外，肿瘤内皮细胞还可特化形成高内皮小静脉（HEV）样结构，作为淋巴细胞外渗至肿瘤微环境的重要门户，同时参与三级淋巴结构（TLS）的形成 ——TLS 可聚集 T、B 淋巴细胞和树突状细胞，强化局部抗肿瘤免疫，是肿瘤免疫的重要调控位点⁽¹⁰⁵,¹⁰⁶⁾。
肿瘤内皮细胞还具有内皮 - 间质转化（EndMT）能力，在 TGF-β、Notch 等信号调控下，失去内皮细胞特征，获得间质细胞表型，进而转化为癌症相关成纤维细胞（CAF），参与细胞外基质（ECM）重塑和肿瘤微环境构建，这一过程进一步体现了其高度的表型可塑性⁽¹⁰⁷⁾。与正常内皮细胞相比，肿瘤内皮细胞的紧密连接和基底膜结构紊乱，导致肿瘤血管通透性异常增高，不仅为癌细胞提供营养，还助力癌细胞脱离原发灶进入血液循环，为远处转移创造条件⁽¹⁰⁸⁾。
周细胞作为血管周支持细胞，正常情况下与内皮细胞紧密结合，维持血管的结构稳定和功能正常；而肿瘤微环境中的周细胞与内皮细胞的相互作用失衡，表现为覆盖稀疏、连接松散，是肿瘤血管结构紊乱的重要原因 。肿瘤周细胞被微环境信号重编程为促肿瘤表型，可分泌 PDGF、VEGFA 等生长因子，进一步促进血管生成和内皮细胞的促肿瘤表型，同时通过募集免疫抑制性髓系细胞（如 MDSC、TAM），参与构建肿瘤免疫抑制微环境⁽¹¹⁰⁾。
除了构建血管系统，肿瘤内皮细胞和周细胞还能通过直接的旁分泌调控影响癌症核心特征：①激活癌细胞增殖信号，分泌 EGF、FGF 等生长因子促进癌细胞增殖；②抑制癌细胞程序性细胞死亡，通过分泌 IL-6、CXCL8 等细胞因子激活癌细胞的抗凋亡通路；③逃避免疫清除，内皮细胞下调黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1）抑制淋巴细胞黏附外渗，周细胞募集免疫抑制细胞强化免疫抑制；④促进侵袭与转移，分泌 MMP 降解 ECM，同时通过血管高通透性助力癌细胞进入循环系统⁽¹¹¹⁾。
此外，肿瘤内皮细胞和周细胞还能响应微环境中的缺氧、细胞因子梯度等信号，动态调整自身表型和分泌谱，与癌细胞、CAF、免疫细胞形成局部信号网络，协同推动肿瘤进展⁽¹¹²⁾。同时，肿瘤还能通过释放循环调控因子，重编程远处组织的血管内皮细胞和周细胞，构建转移前微环境，促进癌细胞的黏附、外渗和定植⁽⁴⁵⁻⁴⁷,⁴⁹,⁵³,¹³³⁻¹³⁷⁾。
4.3 癌症相关成纤维细胞（CAF）
癌症相关成纤维细胞（CAF）是实体肿瘤微环境中含量最丰富的间质细胞之一，由正常成纤维细胞及其他细胞类型经重编程而来，具有显著的细胞异质性 和 动态可塑性，是肿瘤微环境重塑、癌症核心特征调控的核心细胞类型，几乎存在于所有实体肿瘤中⁽¹¹³⁾。
4.3.1 CAF 的起源与表型异质性
CAF 的起源具有多样性，核心来源包括：①组织驻留成纤维细胞，这是最主要的来源，正常成纤维细胞在 TGF-β、PDGF、EGF 等微环境信号调控下被重编程为 CAF；②骨髓来源的间充质干细胞（MSC） ，MSC 随血液循环募集至肿瘤微环境，经局部信号诱导分化为 CAF；③转分化的其他细胞，包括经 EndMT 转化的内皮细胞、周细胞，以及脂肪细胞、星形胶质细胞、血管平滑肌细胞等，在特定肿瘤微环境中可发生谱系转换成为 CAF⁽¹¹⁴⁾。
经单细胞转录组学、蛋白质组学和功能遗传学研究证实，CAF 并非均一细胞群，存在多种相对稳定的表型亚群，其中最经典、研究最深入的为两类：
肌成纤维细胞型 CAF（myCAF）：高表达 α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、波形蛋白等标志物，核心功能是合成与重塑细胞外基质（ECM），分泌胶原、纤连蛋白、蛋白聚糖等 ECM 成分，同时分泌 MMP 降解原有 ECM，导致肿瘤基质硬度显著增加，为癌细胞的增殖、侵袭提供物理支撑⁽¹¹⁵⁾；
炎症型 CAF（iCAF）：低表达 α-SMA，高表达 IL-6、IL-8、CXCL12 等炎症细胞因子和趋化因子，核心功能是募集并调控免疫细胞，通过分泌趋化因子募集巨噬细胞、中性粒细胞、Treg 等免疫细胞，同时通过细胞因子调控免疫细胞的表型，构建免疫抑制微环境⁽¹¹⁶⁾。
除上述两类核心亚群外，肿瘤微环境中还存在血管生成型 CAF（aCAF） 、 脂肪型 CAF（adCAF） 、 神经调节型 CAF（nCAF）等亚群，分别参与血管生成、脂质代谢、神经支配调控等过程，不同亚群之间可在微环境信号调控下实现 表型转换 ，体现了 CAF 高度的动态可塑性⁽¹¹⁷⁾。
4.3.2 CAF 对癌症核心特征的调控作用
CAF 对肿瘤的调控作用具有双重性—— 在肿瘤早期，部分 CAF 亚群可发挥抑瘤作用，如分泌 IFN-γ、TNF-α 等促炎因子激活抗肿瘤免疫，或通过合成正常 ECM 抑制癌细胞的侵袭；但在肿瘤进展期，促肿瘤表型 CAF 成为主导，通过多种机制调控癌症几乎所有核心特征，是肿瘤微环境中的 关键促肿瘤细胞⁽¹¹⁸⁾：
促进癌细胞持续增殖：CAF 分泌 EGF、FGF、HGF 等生长因子，通过旁分泌方式激活癌细胞表面的受体通路（如 EGFR、c-MET），进而激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信号通路，促进癌细胞慢性增殖；同时，CAF 重塑的硬基质可通过机械信号激活癌细胞的 YAP/TAZ 通路，进一步增强增殖能力⁽¹¹⁹⁾。
抑制癌细胞程序性细胞死亡：CAF 分泌 IL-6、CXCL8、TGF-β 等细胞因子，激活癌细胞的 NF-κB、Akt 等抗凋亡通路，上调 Bcl-2、Mcl-1 等抗凋亡蛋白的表达，抑制癌细胞的凋亡和铁死亡；同时，CAF 通过代谢共生为癌细胞提供乳酸、谷氨酰胺等代谢物，缓解癌细胞的营养压力，减少细胞死亡⁽¹²⁰⁾。
诱导血管生成：aCAF 等亚群分泌 VEGFA、PDGF、ANGPT2 等促血管生成因子，直接诱导内皮细胞增殖、出芽形成新生血管，同时通过重塑 ECM 为血管生长提供物理支架，协同周细胞促进血管成熟，构建肿瘤功能性血管系统⁽¹²¹⁾。
调控细胞代谢重编程：CAF 自身发生代谢重编程，以有氧糖酵解为主，产生大量乳酸并分泌至微环境中，癌细胞通过摄取乳酸作为替代燃料，形成“CAF - 癌细胞” 代谢共生；同时，CAF 分泌谷氨酰胺、脂肪酸等代谢物，为癌细胞的增殖提供细胞构建模块，适应肿瘤的异常代谢需求⁽¹²²⁾。
解锁表型可塑性：CAF 分泌 TGF-β、Notch 配体、Wnt 等信号分子，诱导癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT），增强癌细胞的表型可塑性和侵袭能力；同时，CAF 通过调控 ECM 的硬度和组成，激活癌细胞的 YAP/TAZ 通路，促进癌症干细胞（CSC）的形成，维持肿瘤的异质性⁽¹²³⁾。
逃避免疫清除：iCAF 分泌 IL-6、TGF-β、CXCL12 等因子，募集 Treg、MDSC、M2 样 TAM 等免疫抑制细胞，同时抑制树突状细胞的成熟和抗原呈递能力，下调 CD8⁺T 细胞的活性，构建强大的免疫抑制微环境；此外，CAF 重塑的致密 ECM 形成物理屏障，阻碍免疫细胞向肿瘤内部浸润⁽¹²⁴⁾。
激活侵袭与转移：myCAF 分泌 MMP2、MMP9 等基质金属蛋白酶，降解 ECM 和基底膜，打破癌细胞的空间束缚，促进癌细胞的局部侵袭；同时，CAF 分泌的 CXCL12、HGF 等趋化因子引导癌细胞向血管 / 淋巴管迁移，助力癌细胞进入循环系统实现远处转移，还可通过重编程远处组织的成纤维细胞，构建转移前微环境，促进癌细胞的定植和生长⁽¹²⁵⁾。
4.3.3 CAF 功能的环境依赖性
CAF 的功能偏向性（抑瘤 / 促肿瘤）并非固定不变，而是具有高度的环境依赖性 ，由肿瘤类型、疾病阶段、微环境信号及自身表型亚群的组成和丰度决定⁽¹²⁶⁾：在肿瘤早期，组织驻留成纤维细胞被轻度激活，以抑瘤表型为主，参与机体的抗肿瘤防御；随着肿瘤进展，癌细胞分泌的促肿瘤信号逐渐增强，CAF 被深度重编程，促肿瘤亚群成为主导，且不同肿瘤类型的 CAF 表型和功能存在显著差异（如胰腺癌的 CAF 以 myCAF 为主，基质硬度极高；肺癌的 CAF 以 iCAF 为主，免疫抑制作用更显著）⁽¹²⁷⁾。
此外，CAF 在肿瘤微环境中的 空间定位 也影响其功能，肿瘤核心区的 CAF 主要参与 ECM 重塑和代谢共生，肿瘤边缘区的 CAF 主要参与血管生成和侵袭转移，肿瘤免疫热点区的 CAF 主要参与免疫抑制调控，这种空间异质性进一步增强了 CAF 对癌症特征调控的复杂性⁽⁶³,¹³⁸⁻¹⁴⁴⁾。
4.4 巨噬细胞和中性粒细胞
促肿瘤炎症反应 是助力癌症特征形成的核心表型特质，而肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN）是肿瘤微环境中最主要的炎症细胞，也是 促肿瘤炎症反应的核心介导细胞 ⁽⁶³⁾。二者均从骨髓募集至肿瘤微环境，在局部信号调控下被重编程为多种表型状态，从抑瘤表型 到 促肿瘤表型形成连续的表型谱，且常存在混合表型，协同调控癌症几乎所有核心特征⁽¹²⁸⁾。
4.4.1 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）
巨噬细胞是固有免疫的核心细胞，正常情况下具有吞噬、抗原呈递、介导促炎反应的功能；而肿瘤微环境中的 TAM 被重编程为以促肿瘤表型（M2 样）为主，是肿瘤微环境中含量最丰富的免疫细胞之一，其表型和功能受微环境信号（如 TGF-β、IL-10、CSF-1）的动态调控⁽¹²⁹⁾。
最初的 M1/M2 分型为 TAM 研究奠定了基础：M1样TAM为抑瘤表型，高表达 IL-12、TNF-α 等促炎因子，具有强大的吞噬能力和抗原呈递能力，可激活 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤免疫；M2样TAM 为促肿瘤表型，高表达 IL-10、TGF-β、VEGFA 等因子，具有免疫抑制、促血管生成、促侵袭转移的功能⁽¹³⁰⁾。但目前已明确，M1/M2 仅为 TAM 表型谱的两个极端，肿瘤中存在大量中间表型 TAM，具有独特的分子特征和功能，无法被简单归为 M1 或 M2 样，且不同表型之间可在微环境信号调控下实现表型转换，体现了 TAM 高度的可塑性⁽¹³¹⁾。
TAM 的促肿瘤功能主要体现在：①免疫抑制，分泌 IL-10、TGF-β 抑制 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞的活性，表达 PD-L1、CTLA-4 等免疫检查点分子直接抑制 T 细胞，同时募集 MDSC、Treg 等免疫抑制细胞⁽¹³²⁾；②促血管生成，分泌 VEGFA、bFGF、MMP 等因子，诱导内皮细胞增殖和血管出芽，同时降解 ECM 为血管生长提供空间⁽¹³³⁾；③促进癌细胞增殖和存活，分泌 EGF、IL-6 等生长因子和细胞因子，激活癌细胞的增殖和抗凋亡通路⁽¹³⁴⁾；④促进侵袭与转移，分泌 MMP 降解 ECM，同时分泌趋化因子引导癌细胞迁移，还可通过包裹癌细胞形成 “癌栓”，保护癌细胞逃避免疫清除并促进其远处转移⁽¹³⁵⁾。
此外，TAM 还能参与肿瘤代谢重编程，通过自身的有氧糖酵解产生乳酸，为癌细胞提供代谢燃料，同时消耗微环境中的精氨酸、色氨酸等氨基酸，抑制 T 细胞的活性，进一步强化免疫抑制⁽¹³⁶⁾。
4.4.2 肿瘤相关中性粒细胞（TAN）
中性粒细胞是机体天然免疫的 “第一道防线”，正常情况下具有强大的吞噬和杀菌能力，可通过释放活性氧（ROS）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）直接杀伤病原体；而肿瘤微环境中的 TAN 被重编程为促肿瘤表型（N2 样），与 TAM 类似，TAN 也存在从抑瘤表型（N1 样）到促肿瘤表型（N2 样）的连续表型谱，其表型转换由微环境中的 IFN-γ、TGF-β 等信号调控⁽¹³⁷⁾。
N1样TAN为抑瘤表型，高表达 ROS、NE、TNF-α 等，可直接杀伤癌细胞，同时提呈肿瘤抗原激活适应性免疫；N2样TAN为促肿瘤表型，高表达 VEGFA、TGF-β、IL-8 等，具有免疫抑制、促血管生成、促侵袭转移的功能⁽¹³⁸⁾。TAN 的促肿瘤作用主要包括：①免疫抑制，分泌 ROS、精氨酸酶 1 抑制 T 细胞和 NK 细胞的活性，募集 MDSC 和 Treg⁽¹³⁹⁾；②促血管生成，分泌 VEGFA、bFGF 等促血管生成因子，同时释放 NE 降解 ECM，促进血管生成⁽¹⁴⁰⁾；③促进侵袭与转移，释放 MMP 和 NE 降解基底膜和 ECM，增强癌细胞的侵袭能力，同时分泌趋化因子引导癌细胞向血管迁移⁽¹⁴¹⁾；④促进癌细胞增殖，分泌 IL-6、GM-CSF 等细胞因子，激活癌细胞的增殖信号通路⁽¹⁴²⁾。
4.4.3 髓系来源抑制细胞（MDSC）
TAM和TAN的未成熟前体共同构成髓系来源抑制细胞（MDSC） ，是肿瘤微环境中最强的免疫抑制细胞之一，主要包括单核细胞样 MDSC（M-MDSC）和粒细胞样 MDSC（G-MDSC），分别来源于单核细胞前体和中性粒细胞前体⁽¹⁴³⁾。正常生理状态下，髓系前体细胞可快速分化为成熟的巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，而肿瘤微环境中持续分泌的 GM-CSF、G-CSF、IL-6、TGF-β 等因子，可阻断髓系前体细胞的成熟过程，使其停滞于未成熟阶段并大量扩增，形成 MDSC⁽¹⁴⁴⁾。
MDSC 的核心特征为强效、多途径的免疫抑制作用，同时可通过旁分泌信号直接调控癌细胞核心特征，是连接肿瘤炎症与免疫抑制的关键细胞。其免疫抑制机制主要包括：①代谢耗竭抑制，高表达精氨酸酶 1（Arg1）、吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），分别降解微环境中的精氨酸、色氨酸，产生大量一氧化氮（NO），导致 T 细胞因营养缺乏和氧化应激丧失增殖、杀伤能力，同时抑制 NK 细胞的活化⁽¹⁴⁵⁾；②直接接触抑制，通过表面表达 PD-L1、CTLA-4、TIGIT 等免疫检查点分子，与 T 细胞、NK 细胞表面受体结合，直接传递免疫抑制信号，还可释放 ROS、活性氮（RNS）直接损伤免疫细胞 DNA，诱导其凋亡⁽¹⁴⁶⁾；③间接调控免疫网络，分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，诱导 CD4⁺T 细胞向 Treg 细胞分化，同时促进巨噬细胞向 M2 样 TAM 极化、中性粒细胞向 N2 样 TAN 转换，进一步强化肿瘤微环境的免疫抑制状态⁽¹⁴⁷⁾。
此外，MDSC 还能直接参与调控癌细胞的恶性表型：分泌 MMP2、MMP9 等蛋白酶降解细胞外基质，同时释放 CXCL12、HGF 等趋化因子和生长因子，引导癌细胞定向迁移并诱导 EMT 过程，增强癌细胞的表型可塑性和侵袭转移能力；还可分泌 IL-6、EGF 等因子，激活癌细胞的 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信号通路，促进癌细胞持续增殖⁽¹⁴⁸⁾。MDSC 的扩增和活化程度与肿瘤进展、治疗耐药密切相关，其在外周血和肿瘤组织中的含量越高，肿瘤恶性程度越高，患者预后越差，也是免疫治疗耐药的重要原因之一⁽¹⁴⁹⁾
4.5 淋巴细胞
肿瘤微环境中的淋巴细胞主要包括T 细胞、B 细胞、自然杀伤（NK）细胞，是适应性免疫和固有免疫的核心执行细胞，其功能状态直接决定肿瘤免疫监视的效果⁽¹⁵⁰⁾。在肿瘤发生发展过程中，淋巴细胞可被肿瘤微环境重编程，从 抗肿瘤表型 转变为 免疫耗竭或免疫抑制表型 ，形成 “免疫失衡” 的微环境特征，助力癌细胞逃避免疫清除核心特征的获得⁽¹⁵¹⁾。
4.5.1 T 细胞
T 细胞是肿瘤适应性免疫的核心，包括 CD8⁺细胞毒性 T 细胞（CTL） 、 CD4⁺辅助性 T 细胞（Th） 和 CD4⁺调节性 T 细胞（Treg） ，其中 CTL 是直接杀伤癌细胞的主要效应细胞，而 Treg 是重要的免疫抑制细胞⁽¹⁵²⁾。
肿瘤微环境中的 CD8⁺T 细胞在持续肿瘤抗原刺激、免疫抑制因子作用下，会发生渐进性免疫耗竭，表现为增殖能力下降、细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌减少、杀伤活性丧失，同时高表达 PD-1、TIM-3、LAG-3 等多种免疫检查点分子⁽¹⁵³⁾。 免疫耗竭并非不可逆的细胞凋亡，而是一种功能异常的细胞状态：早期耗竭的 CD8⁺T 细胞在解除免疫抑制（如阻断 PD-1）后可部分恢复增殖和杀伤功能；而晚期耗竭的 T 细胞会发生不可逆的表观遗传改变，即使解除抑制也无法恢复功能，这也是部分患者免疫治疗无效的重要原因⁽¹⁵⁴⁾ 。
CD4⁺Th 细胞可分化为 Th1、Th2、Th17、Tfh 等多个亚群，其中 Th1 细胞分泌 IFN-γ、IL-2 等因子，激活 CTL 和 NK 细胞的抗肿瘤功能；而肿瘤微环境中以 Th2、Th17 细胞为主，Th2 细胞分泌 IL-4、IL-10 等因子，参与免疫抑制；Th17 细胞分泌 IL-17，可促进炎症反应和血管生成，助力肿瘤进展⁽¹⁵⁵⁾。
CD4⁺Treg 细胞是肿瘤微环境中重要的免疫抑制细胞，主要包括天然 Treg（nTreg）和诱导 Treg（iTreg），后者由外周 CD4⁺T 细胞在 TGF-β、IL-2 等因子作用下诱导产生⁽¹⁵⁶⁾。Treg 通过分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，表达 CTLA-4、PD-L1 等检查点分子，以及消耗微环境中的 IL-2 等方式，强效抑制 CTL、NK 细胞的抗肿瘤活性，同时抑制树突状细胞的抗原呈递功能⁽¹⁵⁷⁾。
4.5.2 B 细胞和自然杀伤（NK）细胞
肿瘤微环境中的 B 细胞可通过产生抗体、提呈抗原、分泌细胞因子参与肿瘤免疫调控，其功能具有双重性：一方面，B 细胞可产生肿瘤特异性抗体，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用杀伤癌细胞，同时作为抗原呈递细胞激活 T 细胞⁽¹⁵⁸⁾；另一方面，肿瘤微环境中存在调节性B细胞（Breg） ，可分泌 IL-10、TGF-β 等因子，诱导 Treg 细胞扩增并抑制 CTL 活性，发挥免疫抑制作用⁽¹⁵⁹⁾。此外，B 细胞还可参与三级淋巴结构（TLS）的形成，TLS 中聚集的 B 细胞、T 细胞和树突状细胞可形成局部的抗肿瘤免疫微环境，其存在与患者免疫治疗疗效和良好预后密切相关⁽¹⁶⁰⁾。
NK 细胞是固有免疫的重要效应细胞，可通自然杀伤作用识别并杀伤缺乏 MHC-Ⅰ 类分子或表达应激分子的癌细胞，无需抗原预先致敏⁽¹⁶¹⁾。肿瘤微环境中的 NK 细胞同样会发生功能耗竭，表现为杀伤活性下降、细胞因子分泌减少，其机制主要包括：微环境中的 IL-10、TGF-β 等因子抑制 NK 细胞活化，NK 细胞表面高表达 TIGIT、TIM-3 等抑制性受体，以及肿瘤细胞下调配体分子导致 NK 细胞激活信号不足⁽¹⁶²⁾。
4.6 神经元及其轴突投射
癌症神经科学作为肿瘤领域的前沿研究方向，证实了实体肿瘤微环境中存在大量神经元轴突投射，包括交感神经、副交感神经和躯体感觉神经，神经元与癌细胞、微环境其他细胞形成神经-肿瘤微环境调控网络，通过神经递质、神经肽等信号分子，直接或间接调控癌细胞的九大核心特征，成为肿瘤微环境中独特的调控细胞⁽⁶⁹,⁷⁸⁾。
肿瘤的神经支配并非被动的神经浸润，而是癌细胞通过主动募集形成的：癌细胞分泌神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等神经营养因子，促进神经元的存活、轴突生长和向肿瘤内的投射，同时诱导神经胶质细胞活化，为神经支配提供支持⁽¹⁶³⁾。而神经元通过释放神经递质（去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸）和神经肽（P 物质、降钙素基因相关肽 CGRP、血管活性肠肽 VIP），与癌细胞、CAF、内皮细胞等表面的相应受体结合，激活下游信号通路，调控癌症核心特征⁽¹⁶⁴⁾。
二者的相互作用并非单向调控，而是涉及癌细胞、神经元及微环境中其他细胞的表型交叉重编程：神经元调控癌细胞的增殖、侵袭等功能，癌细胞也可通过分泌信号分子重编程神经元的表型和神经递质释放谱，同时神经元与 CAF、TAM 等相互作用，间接调控癌细胞特征，形成复杂的调控网络⁽¹⁶⁵⁾。
神经元对癌症核心特征的调控作用主要包括：①促进持续增殖，交感神经释放的去甲肾上腺素激活癌细胞 β- 肾上腺素能受体，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信号通路；谷氨酸激活癌细胞的谷氨酸受体，促进胶质瘤、肺癌等癌细胞的增殖⁽⁷³,¹⁶⁶⁾；②抵抗程序性细胞死亡，NGF 与癌细胞表面 TrkA 受体结合，上调 Bcl-2 等抗凋亡蛋白，抑制癌细胞凋亡⁽⁷⁴⁾；③诱导血管生成，神经元释放的 VEGFA、bFGF 直接诱导血管生成，去甲肾上腺素可增强内皮细胞的迁移能力，促进血管出芽⁽⁷⁵⁾；④解锁表型可塑性，去甲肾上腺素、P 物质等可激活 TGF-β/Smad 通路，诱导癌细胞 EMT 过程，增强其表型可塑性和侵袭能力⁽⁷⁶⁾；⑤促进侵袭与转移，神经轴突的投射可为癌细胞的迁移提供 物理支架 ，促进癌细胞的神经周浸润，同时神经递质诱导的 EMT 进一步增强癌细胞的远处转移能力⁽¹⁶⁷⁾；⑥逃避免疫清除，去甲肾上腺素可抑制 CD8⁺T 细胞、NK 细胞的活性，促进 M2 样 TAM 的极化，构建免疫抑制微环境⁽⁷⁷⁾。
此外，感觉神经释放的 P 物质、CGRP 等可通过促进炎症反应，进一步强化促肿瘤炎症微环境，协同助力癌症特征的形成⁽¹⁶⁸⁾。
4.7 其他微环境细胞
除上述主要细胞类型外，肿瘤微环境中还存在衰老细胞、脂肪细胞、树突状细胞（DC）等多种细胞，虽含量相对较低，但仍通过特定机制参与癌症核心特征的调控，共同构建复杂的肿瘤微环境调控网络⁽¹⁶⁹⁾。
4.7.1 衰老细胞
衰老细胞是指因 DNA 损伤、端粒缩短等因素进入复制衰老状态的细胞，表现为细胞周期停滞，但仍具有代谢活性并分泌大量细胞因子、生长因子、MMP 等，形成衰老相关分泌表型（SASP）⁽¹⁷⁰⁾。肿瘤微环境中的衰老细胞包括衰老的癌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等，其 SASP 可通过多种机制 双向调控 肿瘤进展：一方面，衰老的癌细胞因周期停滞可抑制肿瘤生长；另一方面，衰老细胞的 SASP 可分泌 IL-6、TNF-α、VEGFA 等因子，促进周边癌细胞的增殖、血管生成和侵袭转移，同时诱导慢性炎症反应，助力癌症特征的形成⁽¹⁷¹⁾。此外，SASP 还可重塑细胞外基质，增强肿瘤基质硬度，进一步促进癌细胞的侵袭⁽¹⁷²⁾。
4.7.2 脂肪细胞
在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等与脂肪组织密切相关的肿瘤中，脂肪细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，可通过直接接触和旁分泌信号调控癌细胞特征⁽¹⁷³⁾。脂肪细胞可向癌细胞提供脂肪酸，为癌细胞的代谢重编程和膜结构合成提供原料；同时分泌瘦素、脂联素、IL-6 等因子，瘦素可激活癌细胞的 JAK/STAT、PI3K/Akt 等增殖信号通路，促进癌细胞增殖和侵袭，而脂联素在早期可发挥抑瘤作用，晚期则因表达下调丧失抑瘤功能⁽¹⁷⁴⁾。此外，脂肪细胞还可分化为 CAF，参与细胞外基质重塑和免疫抑制微环境构建⁽¹⁷⁵⁾。
4.7.3 树突状细胞（DC）
树突状细胞是机体最主要的抗原呈递细胞（APC），负责摄取、加工肿瘤抗原并呈递给 T 细胞，启动适应性抗肿瘤免疫⁽¹⁷⁶⁾。正常情况下，DC 可有效激活 CD8⁺T 细胞和 Th1 细胞，而肿瘤微环境中的 DC 因受 IL-10、TGF-β 等抑制因子作用，发生 功能不成熟 ，表现为抗原摄取和呈递能力下降、共刺激分子（CD80、CD86）表达不足，无法有效激活 T 细胞，反而诱导 T 细胞耐受或耗竭⁽¹⁷⁷⁾。此外，肿瘤微环境中还存在 调节性树突状细胞（DCreg） ，可分泌 IL-10、TGF-β 等因子，直接抑制 T 细胞活性，参与免疫抑制网络的构建⁽¹⁷⁸⁾。
癌症作为全身性疾病的多维度相互作用
长期以来，癌症被认为是局部组织的恶性克隆性疾病，研究焦点集中于癌细胞自身和局部肿瘤微环境；而近年来的研究证实，癌症并非孤立的局部疾病，而是一类全身性疾病，肿瘤与机体的循环系统、免疫系统、内分泌系统、神经系统、微生物组等存在广泛、密切的 双向全身性相互作用 ⁽⁶⁾。
机体的全身性因素（衰老、肥胖、免疫状态、微生物组组成、神经内分泌状态等）可通过塑造促肿瘤的局部微环境、调控癌细胞核心特征的激活状态，从全身层面推动肿瘤的发生、进展和转移；而肿瘤通过分泌细胞因子、生长因子、代谢产物、外泌体等全身性调控因子，进入血液循环并作用于全身各组织器官，诱导机体发生全身性的病理改变（如癌性恶病质、免疫功能紊乱、神经内分泌失调），形成 “肿瘤-机体”的恶性循环，进一步促进自身进展⁽¹⁷⁹⁾。同时，肿瘤的远处转移并非随机过程，而是肿瘤与靶器官微环境全身性相互作用的结果，靶器官的预转移微环境形成是肿瘤转移的重要前提⁽⁴⁸⁾。
本节将从衰老、肥胖、免疫系统、神经内分泌系统、微生物组五个核心维度，阐述癌症与机体的全身性相互作用机制，揭示癌症作为全身性疾病的核心内涵。
5.1 衰老：癌症发生发展的核心全身性危险因素
衰老是机体随年龄增长发生的全身性、进行性的生理功能衰退，表现为基因组稳定性下降、表观遗传重编程、细胞衰老、免疫功能衰退、代谢紊乱等多维度的改变⁽¹⁸⁰⁾。衰老与癌症发病率呈显著正相关，随年龄增长，癌症发病风险显著升高，约 60% 的癌症确诊患者年龄≥65 岁，衰老已成为癌症发生发展的最核心全身性危险因素⁽¹⁸¹⁾。
衰老并非单纯的年龄增长，其引发的全身性生理改变通过多种机制协同推动肿瘤的发生发展，与癌细胞核心特征、助力表型特质密切关联，形成 “衰老-促肿瘤”的全身性调控网络⁽¹⁸²⁾：
基因组完整性丧失加速：衰老导致机体 DNA 损伤修复系统功能衰退、氧化应激增强，基因组稳定性显著下降，基因突变和染色体异常的累积速率加快，直接驱动癌细胞基因组完整性丧失这一助力表型特质，为原癌基因激活、肿瘤抑制基因失活奠定遗传基础，进而促进癌细胞持续增殖、抵抗凋亡等核心特征的获得⁽¹⁸³⁾；
表观遗传全局重编程：衰老伴随机体广泛的表观遗传改变，包括全基因组低甲基化、肿瘤抑制基因启动子高甲基化、组蛋白修饰异常等，与癌细胞的非突变表观遗传重编程高度相似，可直接调控组织细胞中癌相关基因的表达，推动正常细胞的恶性转化⁽¹⁸⁴⁾；
免疫功能衰退（免疫衰老）：免疫衰老是衰老的核心特征之一，表现为固有免疫和适应性免疫的全面功能下降：NK 细胞、巨噬细胞的吞噬和杀伤能力下降，DC 细胞的抗原呈递能力降低，CD8⁺T 细胞库多样性减少、免疫耗竭加剧，Treg 细胞比例升高，机体的免疫监视功能显著削弱，无法有效识别并清除早期癌变细胞，助力癌细胞逃避免疫清除核心特征的获得⁽¹⁸⁵⁾；
慢性全身性炎症（炎性衰老）：衰老引发的炎性衰老是指机体随年龄增长出现的慢性、低度的全身性炎症反应，表现为外周血中 IL-6、TNF-α、C 反应蛋白（CRP）等促炎因子水平持续升高⁽¹⁸⁶⁾。炎性衰老通过诱导局部组织的慢性炎症，激活促肿瘤炎症反应这一助力表型特质，进而促进血管生成、侵袭转移等癌细胞核心特征的形成，同时炎性衰老还可加速细胞衰老和 SASP 形成，进一步强化促肿瘤微环境⁽¹⁸⁷⁾；
细胞衰老与SASP 全身性作用：衰老导致机体各组织器官中衰老细胞大量累积，其分泌的 SASP 因子可进入血液循环，发挥全身性调控作用，促进远端组织的炎症反应、血管生成和细胞增殖，为肿瘤的发生和转移创造全身性条件⁽¹⁸⁾；
代谢紊乱：衰老伴随机体糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢的全面紊乱，表现为胰岛素抵抗、血脂异常、氨基酸代谢失衡等，全身性的代谢紊乱可为癌细胞的代谢重编程提供营养基础，同时胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）等水平升高，可激活癌细胞的增殖信号通路，促进持续增殖核心特征的获得⁽¹⁸⁹⁾。
此外，衰老还会导致机体神经内分泌系统、微生物组的稳态失衡，进一步从全身层面推动肿瘤的发生发展⁽¹⁹⁰⁾。值得注意的是，衰老与癌症的相互作用具有双向性，肿瘤的发生发展也会加速机体的衰老进程，表现为癌症患者的衰老相关表型出现更早、程度更重，这种 “癌症 - 加速衰老” 的循环进一步促进肿瘤进展⁽¹⁹¹⁾。
5.2 肥胖：代谢紊乱介导的全身性促肿瘤因素
肥胖是指机体脂肪组织过度累积导致的代谢性疾病，以体重指数（BMI）≥30 kg/m² 为诊断标准，其核心病理特征是全身性的代谢紊乱和慢性低度炎症⁽¹⁹²⁾。全球肥胖人群的持续增加已成为重要的公共卫生问题，而肥胖与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等多种癌症的发生发展、远处转移及不良预后密切相关，是仅次于衰老的第二大可调控的全身性癌症危险因素⁽¹⁹³⁾。
肥胖并非简单的 “能量过剩”，其通过代谢紊乱、慢性炎症、激素失衡等多种全身性机制，调控癌细胞核心特征和肿瘤微环境，推动肿瘤的发生发展，且这些机制相互关联、形成正反馈，强化促肿瘤的全身性效应⁽¹⁹⁴⁾：
脂肪组织介导的慢性全身性炎症：肥胖时，白色脂肪组织过度增生并发生脂肪细胞肥大，导致脂肪组织缺氧、坏死，进而激活巨噬细胞等免疫细胞的浸润，形成慢性炎症微环境⁽¹⁹⁵⁾。浸润的巨噬细胞分泌 IL-6、TNF-α、MCP-1 等大量促炎因子，进入血液循环形成全身性慢性炎症，激活促肿瘤炎症反应助力特质，同时促进局部肿瘤微环境的免疫抑制，助力癌细胞逃避免疫清除⁽¹⁹⁶⁾；
激素与细胞因子失衡：脂肪组织是机体重要的内分泌器官，肥胖时脂肪细胞分泌大量脂肪因子和激素，导致全身性的内分泌失衡：①瘦素水平显著升高，瘦素通过激活癌细胞表面的瘦素受体，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信号通路，促进癌细胞持续增殖，同时诱导 EMT 过程增强侵袭能力⁽¹⁹⁷⁾；②脂联素水平降低，脂联素具有抑瘤作用，可抑制癌细胞增殖、诱导凋亡，其水平降低则丧失对肿瘤的抑制作用⁽¹⁹⁸⁾；③胰岛素和 IGF-1 水平升高，肥胖常伴随胰岛素抵抗，导致胰岛 β 细胞分泌更多胰岛素，高胰岛素血症可激活癌细胞的胰岛素受体和 IGF-1 受体，促进增殖并抑制凋亡⁽¹⁹⁹⁾；
代谢重编程的全身性调控：肥胖导致机体糖代谢、脂代谢的全身性紊乱，为癌细胞的代谢重编程提供全身性的营养和代谢环境：①高血糖状态为癌细胞的有氧糖酵解提供充足的葡萄糖底物，促进癌细胞的代谢重编程和快速增殖⁽²⁰⁰⁾；②脂肪组织过度分解产生大量游离脂肪酸，进入血液循环后被癌细胞摄取，为癌细胞的膜结构合成、能量产生提供原料，同时游离脂肪酸可激活癌细胞的 NF-κB 通路，促进炎症反应和侵袭转移⁽²⁰¹⁾；
微生物组稳态失衡：肥胖会导致机体肠道微生物组的生态失调，表现为厚壁菌门比例升高、拟杆菌门比例降低，微生物组的代谢产物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸）发生显著改变⁽²⁰²⁾。失衡的微生物组通过调控机体的免疫状态、代谢过程，进一步强化肥胖的促肿瘤效应，同时肠道微生物组的移位还可诱导局部组织的炎症反应，推动肿瘤发生⁽²⁰³⁾。
与衰老类似，肥胖与肿瘤的相互作用也具有双向性，肿瘤的发生发展会通过诱导癌性恶病质，导致机体脂肪组织和肌肉组织的过度消耗，而恶病质早期的代谢紊乱又会进一步加重肥胖相关的病理改变，形成恶性循环⁽²⁰⁴⁾。
5.3 免疫系统：全身性的肿瘤监视与调控网络
免疫系统是机体抵御病原体入侵和清除异常细胞的核心全身性系统，其通过免疫监视、免疫编辑过程，与肿瘤形成动态的双向相互作用，是癌症全身性调控的核心维度⁽³³⁾。正常情况下，免疫系统可通过固有免疫和适应性免疫的协同作用，识别并清除早期癌变细胞，发挥抗肿瘤免疫监视功能，抑制肿瘤的发生发展；而当免疫系统功能紊乱或被肿瘤重编程时，其抗肿瘤作用减弱，甚至转变为促肿瘤免疫，助力癌细胞逃避免疫清除核心特征的获得，推动肿瘤进展⁽²⁰⁵⁾。
免疫系统与肿瘤的全身性相互作用贯穿肿瘤发生发展的全过程，即癌症-免疫编辑的三个阶段：清除期、平衡期、逃逸期⁽³³⁾：
清除期：早期癌变细胞因表达肿瘤抗原被免疫系统识别，NK 细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞率先发挥杀伤作用，同时 DC 细胞摄取并呈递肿瘤抗原，激活 CD8⁺T 细胞、Th1 细胞等适应性免疫细胞，形成强效的全身性抗肿瘤免疫反应，大部分癌变细胞被清除，肿瘤的发生受到抑制⁽²⁰⁶⁾；
平衡期：部分癌变细胞通过基因突变或表观遗传改变，下调肿瘤抗原表达或发生表型改变，实现免疫逃逸，未被免疫系统完全清除，与免疫系统形成动态平衡。此阶段，肿瘤处于微瘤或休眠状态，无临床症状，但癌细胞仍可发生克隆进化，积累更多的免疫逃逸相关突变⁽²⁰⁷⁾；
逃逸期：随着癌细胞克隆进化的持续，其获得更强的免疫逃逸能力，同时通过分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，募集 Treg、MDSC、M2 样 TAM 等免疫抑制细胞，形成全身性的免疫抑制网络。此时，免疫系统的抗肿瘤功能被显著抑制，甚至成为促肿瘤的 “帮凶”，癌细胞实现克隆扩增并形成临床可见的肿瘤，同时进一步促进侵袭转移⁽²⁰⁸⁾。
肿瘤对免疫系统的全身性重编程 是免疫逃逸期的核心特征，主要表现为：①全身性免疫抑制，肿瘤分泌的抑制因子和外泌体进入血液循环，作用于外周免疫器官和免疫细胞，导致外周血中 Treg、MDSC 比例升高，CD8⁺T 细胞发生全身性耗竭⁽²⁰⁹⁾；②免疫细胞的全身性重编程，骨髓中的髓系前体细胞被肿瘤因子诱导为 MDSC，外周的 CD4⁺T 细胞被诱导为 Treg，巨噬细胞被极化为 M2 样表型，形成全身性的促肿瘤免疫细胞群⁽²¹⁰⁾；③免疫代谢的全身性紊乱，肿瘤消耗全身的精氨酸、色氨酸等氨基酸，同时释放乳酸等代谢产物，导致全身性的免疫代谢微环境失衡，抑制免疫细胞的增殖和功能⁽²¹¹⁾。
反之，免疫系统的全身性状态也直接决定肿瘤的进展和治疗疗效，免疫功能正常的患者肿瘤恶性程度更低、治疗疗效更好、预后更佳；而免疫功能低下（如艾滋病患者、器官移植后免疫抑制者）的患者癌症发病率显著升高，且肿瘤进展更快⁽²¹²⁾。基于免疫系统的全身性调控，免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗等全身性免疫治疗已成为癌症治疗的核心手段，通过逆转免疫耗竭、打破免疫抑制，恢复机体的全身性抗肿瘤免疫功能⁽²¹³⁾。
5.4 神经内分泌系统：全身性的信号调控网络
神经内分泌系统是机体重要的全身性调控系统，由神经系统和内分泌系统组成，二者通过神经递质、激素、神经肽等信号分子，实现对机体代谢、增殖、免疫、炎症等生理过程的精准调控⁽²¹⁴⁾。神经内分泌系统与肿瘤的全身性相互作用是癌症神经科学的核心研究内容，证实了神经内分泌系统可通过全身性的信号调控，直接或间接调控癌细胞的核心特征，而肿瘤也可通过重编程神经内分泌系统，形成促肿瘤的全身性信号环境⁽²¹⁵⁾。
神经内分泌系统对肿瘤的全身性调控主要通过交感神经系统、副交感神经系统和内分泌激素三个途径实现，与肿瘤微环境中的局部神经支配形成 “全身 - 局部” 的协同调控网络⁽²¹⁶⁾：
交感神经系统：交感神经系统通过释放去甲肾上腺素作为全身性信号分子，作用于全身各组织器官的 β- 肾上腺素能受体。全身性的去甲肾上腺素可激活癌细胞的 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信号通路，促进持续增殖核心特征的获得；同时诱导癌细胞 EMT 过程，增强表型可塑性和侵袭转移能力；此外，去甲肾上腺素还可抑制全身性的免疫功能，促进 M2 样 TAM 极化和 Treg 细胞扩增，助力免疫逃逸⁽²¹⁷⁾。肿瘤患者常伴随交感神经系统的过度激活，导致外周血去甲肾上腺素水平升高，进一步强化促肿瘤效应⁽²¹⁸⁾；
副交感神经系统：副交感神经系统通过释放乙酰胆碱发挥全身性调控作用，其对肿瘤的调控具有 组织特异性 ：在胃肠道肿瘤、胰腺癌等消化系肿瘤中，乙酰胆碱通过激活癌细胞的毒蕈碱受体，促进癌细胞增殖和侵袭⁽²¹⁹⁾；而在乳腺癌、肺癌等肿瘤中，乙酰胆碱可轻度抑制癌细胞增殖，发挥微弱的抑瘤作用⁽²²⁰⁾。这种组织特异性与癌细胞表面受体的表达谱密切相关；
内分泌激素：神经内分泌系统分泌的胰岛素、IGF-1、雌激素、孕激素、雄激素等激素，作为全身性的信号分子，与多种癌症的发生发展密切相关：①胰岛素和 IGF-1 通过激活增殖信号通路，促进结直肠癌、乳腺癌等癌细胞的持续增殖⁽¹⁹⁹⁾；②雌激素通过激活雌激素受体（ER），促进乳腺癌、子宫内膜癌等激素依赖性肿瘤的增殖和存活⁽²²¹⁾；③雄激素对前列腺癌具有双向调控作用，早期促进增殖，晚期则通过去势治疗可抑制肿瘤进展⁽²²²⁾。
肿瘤对神经内分泌系统也具有反向重编程作用：肿瘤分泌的 IL-6、TNF-α 等促炎因子可激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，导致糖皮质激素水平升高，而糖皮质激素可抑制全身性的免疫功能，进一步助力肿瘤免疫逃逸⁽²²³⁾；同时，肿瘤诱导的癌性恶病质可导致下丘脑的摄食中枢和能量代谢中枢功能紊乱，引发全身性的代谢失衡⁽²²⁴⁾。
5.5 微生物组：全身性的微生态调控网络
微生物组是定植于机体内外的微生物群落构成的全身性微生态系统，其与宿主的共生关系维持着机体的生理稳态⁽⁷⁹⁾。肠道微生物组作为人体最大、最复杂的微生物组，其通过代谢产物、免疫调控、炎症介导等方式，实现对肿瘤的全身性调控 ，而肿瘤也可通过改变机体的营养状态、免疫微环境，反向调控微生物组的组成和功能，形成 “微生物组 - 肿瘤” 的全身性双向相互作用⁽²²⁵⁾。
微生物组对肿瘤的全身性调控是间接调控，无直接的细胞间相互作用，其核心机制通过三条通路实现，且不同部位的微生物组（肠道、口腔、皮肤）调控作用具有特异性，其中肠道微生物组的调控作用最显著⁽²²⁶⁾：
代谢产物的全身性通路：肠道微生物组的代谢产物（短链脂肪酸、次级胆汁酸、色氨酸代谢产物、吲哚类化合物等）可通过肠 - 肝循环进入血液循环，发挥 全身性的信号调控作用 ⁽²²⁷⁾：①次级胆汁酸可激活癌细胞的法尼醇 X 受体（FXR），促进结直肠癌、肝癌等癌细胞的增殖和代谢重编程⁽⁸⁵⁾；②色氨酸代谢产物可激活机体的芳香烃受体（AhR），抑制 CD8⁺T 细胞的活性，助力免疫逃逸⁽²²⁸⁾；③短链脂肪酸具有抑瘤作用，可抑制癌细胞增殖、诱导凋亡，同时调节机体免疫功能，增强抗肿瘤免疫⁽²²⁹⁾；
免疫调控的全身性通路：肠道微生物组是机体免疫系统发育和功能维持的核心调控因素，其通过菌群-肠-免疫轴实现对全身性免疫的调控⁽²³⁰⁾。正常的肠道微生物组可诱导 DC 细胞成熟、促进 Th1 细胞和 CTL 细胞的活化，增强全身性的抗肿瘤免疫监视；而微生物组生态失调则导致全身性的免疫功能紊乱，表现为免疫抑制细胞扩增、免疫效应细胞功能下降，助力癌细胞逃避免疫清除⁽²³¹⁾。此外，微生物组还可通过调控肠道黏膜的屏障功能，导致肠道细菌移位，诱导全身性的慢性炎症，激活促肿瘤炎症反应助力特质⁽²³²⁾；
炎症介导的局部-全身通路：口腔、胃、肠道等部位的局部微生物感染可诱导局部慢性炎症，进而通过 全身性的炎症信号推动远处组织的肿瘤发生：①幽门螺杆菌感染诱导慢性胃炎，进而发展为胃癌⁽⁸³⁾；②口腔具核梭杆菌感染可通过血液循环进入结直肠，诱导结直肠黏膜的炎症反应，促进结直肠癌发生⁽²³³⁾；③乙肝病毒、丙肝病毒等病毒感染诱导慢性肝炎，进而发展为肝癌⁽²³⁴⁾。
肿瘤对微生物组的反向调控主要通过全身性的病理改变实现：肿瘤诱导的癌性恶病质导致机体营养摄入不足、代谢紊乱，改变微生物组的营养供给，进而导致其组成和功能失衡⁽²³⁵⁾；同时，肿瘤患者接受的化疗、放疗、抗生素等治疗，也会进一步破坏微生物组的稳态，加剧生态失调⁽²³⁶⁾。而微生物组的失衡又会降低肿瘤治疗的疗效，增加治疗相关的不良反应，形成 “肿瘤 - 治疗 - 微生物组失衡” 的恶性循环⁽⁸⁷⁾。
从过去到现在，展望未来
癌症特征理论历经26年的发展与完善，从最初的六大核心特征，逐步拓展为包含九大核心特征、五类助力表型特质、七类微环境调控细胞、多维度全身性相互作用的完整理论体系，为解析癌症的复杂生物学机制提供了统一的逻辑框架。这一理论的发展，始终与癌症研究技术的进步深度绑定 —— 从传统的细胞系和模式生物研究，到单细胞组学、空间组学、功能成像、基因编辑等技术的应用，推动了对癌症异质性、表型可塑性、微环境调控等关键机制的深入理解⁽⁶⁾。
当前，癌症特征理论已从机制解析 向 临床转化逐步延伸，基于理论的靶向治疗、免疫治疗、联合治疗策略已成为癌症临床研究的核心方向。同时，该理论仍存在诸多亟待完善的领域，如不同癌症特征之间的协同调控机制、表型可塑性的精准调控靶点、肿瘤与机体全身性相互作用的干预策略等。本节将从技术驱动的癌症特征解析 和 基于特征的联合靶向治疗两个方面，展望癌症特征理论的未来发展方向，为癌症的基础研究和临床治疗提供新的思路。
6.1 人类肿瘤癌症特征异质性的多组学分析、无创分析和成像
肿瘤的异质性是癌症治疗耐药、复发和转移的核心根源，也是癌症特征理论研究的重点和难点。人类肿瘤的异质性体现在多个层面：基因型异质性（不同克隆的基因突变差异）、表型异质性（癌细胞的功能、代谢、表型状态差异）、空间异质性（肿瘤不同区域的微环境和细胞组成差异）、时间异质性（肿瘤进展过程中的克隆进化和表型改变）。而癌症特征的获得和调控，在不同异质性维度中存在显著的时空特异性—— 不同克隆、不同区域、不同阶段的癌细胞，其核心特征的激活状态和调控机制存在差异⁽²³⁷⁾。
近年来，多组学技术 、无创检测技术和精准成像技术的快速发展，为解析人类肿瘤癌症特征的异质性提供了强有力的工具，推动了癌症研究从 “批量分析” 向 “单细胞、空间、动态分析” 的转变，也为实现精准的特征靶向治疗奠定了基础。
6.1.1 多组学技术：解析癌症特征的分子调控网络
多组学技术通过整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、表观基因组、单细胞组学、空间组学等多个层面的分子数据，从全局视角解析癌症特征的分子调控机制，揭示不同异质性维度中癌症特征的激活规律和协同调控网络⁽²³⁸⁾。
单细胞组学:包括单细胞基因组、单细胞转录组、单细胞蛋白质组等，可在单细胞水平解析癌细胞的基因型和表型异质性，明确不同单细胞亚群的癌症特征激活状态 —— 例如，识别出具有高侵袭性、高表型可塑性的癌细胞亚群，解析其核心特征的分子调控通路；同时可解析肿瘤微环境中不同细胞类型的相互作用，揭示微环境细胞对癌症特征的调控机制⁽²³⁹⁾；
空间组学：包括空间转录组、空间蛋白质组、空间代谢组等，可在保留肿瘤组织空间结构的前提下，解析不同区域的分子表达特征和细胞组成，揭示癌症特征的空间调控规律—— 例如，肿瘤边缘区的癌细胞高表达侵袭和转移相关特征，肿瘤核心区的癌细胞高表达增殖和代谢重编程相关特征，肿瘤免疫热点区的癌细胞高表达免疫逃逸相关特征⁽²⁴⁰⁾；
多组学整合分析:通过整合基因组、转录组、代谢组等数据，构建癌症特征的分子调控网络，识别出调控癌症特征的核心驱动基因、转录因子、代谢酶和信号通路；同时可揭示不同癌症特征之间的 协同调控机制—— 例如，基因组完整性丧失可通过激活原癌基因，同时调控持续增殖、表型可塑性、侵袭转移等多个核心特征，表型可塑性可通过诱导 EMT，同时增强免疫逃逸和侵袭转移能力⁽²⁴¹⁾。
此外，类器官模型和患者来源的异种移植模型（PDX）结合多组学技术，可在体外模拟人类肿瘤的异质性和癌症特征的调控机制，为筛选特征靶向治疗的药物靶点提供了更贴近临床的研究模型⁽²⁴²⁾。
6.1.2 无创检测技术：实现癌症特征的动态监测
基于液体活检的无创检测技术，为实现人类肿瘤癌症特征的动态、无创监测提供了可能，推动了癌症的精准诊断和疗效评估从 “静态” 向 “动态” 的转变。液体活检通过检测外周血中的循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体等肿瘤衍生物质，获取肿瘤的分子信息，进而解析癌症特征的激活状态和进化规律⁽²⁴³⁾。
ctDNA检测：通过对 ctDNA 进行高通量测序，可检测肿瘤的基因突变、甲基化修饰、染色体拷贝数改变等，解析基因组完整性丧失、原癌基因激活、肿瘤抑制基因失活等与癌症特征相关的分子改变；同时可通过动态监测 ctDNA 的变化，追踪肿瘤克隆的进化和癌症特征的调控机制改变，评估治疗疗效和预测耐药⁽²⁴⁴⁾；
CTC 检测：CTC 作为从原发灶或转移灶脱落进入血液循环的完整癌细胞，其表型和功能与体内的癌细胞高度一致。通过对CTC 进行单细胞组学分析，可解析其癌症特征的激活状态 —— 例如，识别出具有高转移潜能的 CTC 亚群（高表达 EMT、侵袭转移相关基因），解析其表型可塑性的调控机制；同时可动态监测 CTC 的数量和表型变化，预测肿瘤的转移风险和治疗耐药⁽²⁴⁵⁾；
外泌体检测:肿瘤细胞分泌的外泌体携带大量蛋白质、miRNA、lncRNA 等分子，可反映肿瘤的表型和功能状态。通过检测外泌体中的分子标志物，可解析癌症特征的激活状态 —— 例如，外泌体中高表达 VEGFA 提示肿瘤血管生成特征高度激活，高表达 PD-L1 提示肿瘤免疫逃逸特征高度激活；同时外泌体可作为无创的疗效评估标志物，监测治疗后癌症特征的抑制效果⁽²⁴⁶⁾。
液体活检技术结合多组学分析，可实现对癌症特征的无创、动态、全面监测，为制定个性化的特征靶向治疗策略提供了重要的分子依据。
6.1.3 精准成像技术：可视化解析癌症特征的空间分布
精准成像技术的发展，实现了癌症特征的可视化和空间定位，为解析癌症特征的空间异质性和微环境调控机制提供了直观的工具。传统的影像学技术（CT、MRI、PET）主要用于肿瘤的定位和分期，而新一代的精准成像技术，通过开发 癌症特征特异性的分子探针 ，可在体内可视化解析癌症特征的激活状态和空间分布⁽²⁴⁷⁾。
分子成像：包括荧光成像、核素成像、磁共振分子成像等，通过将分子探针与调控癌症特征的核心分子（如 VEGFA、PD-L1、EGFR、MMP 等）特异性结合，实现对癌症特征的可视化 —— 例如，利用 VEGFA 特异性探针进行 PET 成像，可直观显示肿瘤血管生成特征的空间分布和激活程度；利用 PD-L1 特异性探针进行荧光成像，可显示肿瘤免疫逃逸特征的空间分布，识别免疫热点区和免疫冷区⁽²⁴⁸⁾；
功能成像：包括灌注成像、代谢成像、弥散加权成像等，可通过检测肿瘤的血液灌注、葡萄糖代谢、细胞密度等功能指标，间接反映癌症特征的激活状态 —— 例如，PET-CT 检测的肿瘤 FDG 高摄取，提示癌细胞的代谢重编程特征高度激活；MRI 灌注成像检测的肿瘤高灌注，提示血管生成特征高度激活⁽²⁴⁹⁾；
病理成像：包括数字病理、共聚焦激光扫描显微镜、质谱成像等，可在病理切片水平实现癌症特征的空间分辨率分析—— 例如，利用多重免疫荧光染色结合数字病理分析，可在单细胞水平解析肿瘤微环境中不同细胞类型的相互作用，以及癌症特征的空间调控机制；利用质谱成像，可在病理切片水平解析肿瘤的代谢组分布，揭示代谢重编程特征的空间异质性⁽²⁵⁰⁾。
精准成像技术结合多组学分析和液体活检，可实现对癌症特征的多维度、全方位解析 ,为解析癌症特征的调控机制和制定精准的治疗策略提供了重要的技术支撑。
未来，随着单细胞空间多组学 、时空组学 、人工智能辅助分析等技术的进一步发展，将能够实现对人类肿瘤癌症特征的单细胞、空间、动态、全维度解析，揭示癌症特征的异质性调控规律和协同作用机制，为癌症的基础研究和临床治疗提供新的突破⁽³,⁶,⁷⁹,¹⁸³⁾。
6.2 癌症特征导向的联合靶向治疗前景
癌症特征理论的核心临床价值，在于为癌症治疗提供明确的靶向方向—— 针对癌细胞异常获得的核心功能特征，开发特异性的靶向药物，抑制癌症特征的激活，进而达到治疗癌症的目的。20 年来，基于癌症特征的靶向治疗已取得显著的临床疗效，例如，针对持续增殖特征的EGFR抑制剂、KRAS 抑制剂，针对血管生成特征的 VEGFA 抗体，针对免疫逃逸特征的 PD-1/PD-L1 抑制剂，针对抵抗凋亡特征的 BCL-2 抑制剂等，已成为多种癌症的标准治疗方案⁽²⁵¹⁾。
但单一的特征靶向治疗仍存在诸多局限性：治疗耐药（癌细胞通过表型可塑性、克隆进化等方式绕开靶向抑制，重新激活癌症特征）、疗效有限（多数癌症存在多种核心特征协同激活，单一靶向无法完全抑制肿瘤生长）、异质性影响（肿瘤不同亚群的癌症特征激活状态不同，单一靶向无法覆盖所有异质性亚群）。因此，基于癌症特征的联合靶向治疗已成为癌症临床治疗的核心发展方向 —— 通过联合抑制多个癌症核心特征、癌症特征与助力表型特质、癌症特征与微环境调控机制，实现对肿瘤的全面、强效抑制，克服治疗耐药，提升临床疗效⁽²⁵²⁾。
6.2.1 联合抑制多个癌症核心特征
癌细胞的生长和进展依赖于多个核心特征的协同激活 ，单一特征的抑制无法完全阻断肿瘤的发展，而联合抑制多个协同激活的核心特征，可实现协同抗肿瘤效应，显著提升治疗疗效，同时降低单一药物的剂量，减少毒副作用⁽²⁵³⁾。
联合抑制的策略主要基于癌症特征之间的协同调控关系，选择具有协同作用的靶点进行组合：
增殖与凋亡联合：联合抑制持续增殖特征（如 EGFR、KRAS、MYC 抑制剂）和抗凋亡特征（如 BCL-2、MCL-1 抑制剂），既阻断癌细胞的增殖信号，又打破其抗凋亡保护，显著提高癌细胞的凋亡效率。例如，EGFR 抑制剂联合 BCL-2 抑制剂，在非小细胞肺癌中已显示出良好的临床疗效，可克服 EGFR 抑制剂的原发性和继发性耐药⁽²⁵⁴⁾；
增殖与代谢联合：联合抑制持续增殖特征（如PI3K/Akt、mTOR 抑制剂）和代谢重编程特征（如糖酵解抑制剂、谷氨酰胺代谢抑制剂），既阻断癌细胞的增殖信号，又抑制其为增殖提供能量和构建模块的代谢通路，实现 “双重阻断”。例如，mTOR 抑制剂联合谷氨酰胺酶抑制剂，在乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中显示出协同抗肿瘤效应，可显著抑制肿瘤的生长⁽²⁵⁵⁾；
免疫逃逸与其他特征联合：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制剂）作为针对免疫逃逸特征的核心药物，其单药疗效有限（仅对部分免疫热点型肿瘤有效），而联合抑制其他癌症核心特征，可通过重塑肿瘤微环境，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”，提升免疫治疗的疗效。例如：
免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂（VEGFA 抗体）：抑制血管生成可改善肿瘤的血管结构，降低血管通透性，促进免疫细胞向肿瘤内部浸润，同时减少 VEGFA 介导的免疫抑制，协同提升免疫治疗疗效，这一组合已在肾癌、肝癌、结直肠癌等多种癌症中获批临床应用⁽²⁵⁶⁾；
免疫检查点抑制剂联合表型可塑性抑制剂（EMT 抑制剂、YAP/TAZ 抑制剂）：抑制EMT可降低癌细胞的表型可塑性，减少癌症干细胞的形成，同时抑制EMT 介导的免疫抑制，促进 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤免疫，这一组合在肺癌、乳腺癌等肿瘤的临床研究中已显示出良好的前景⁽²⁵⁷⁾；
免疫检查点抑制剂联合代谢重编程抑制剂（如IDO抑制剂）：抑制IDO 可减少肿瘤微环境中色氨酸的降解，解除色氨酸缺乏对 T 细胞的抑制，协同提升免疫治疗疗效，IDO抑制剂联合 PD-1 抑制剂的临床研究已在多种癌症中开展⁽²⁵⁸⁾；
侵袭转移与其他特征联合：联合抑制侵袭转移特征（如 MMP 抑制剂、CXCR4 抑制剂）和增殖、血管生成等特征，可同时阻断肿瘤的局部生长和远处转移，降低肿瘤的转移风险。例如，CXCR4 抑制剂联合 EGFR 抑制剂，在非小细胞肺癌中可显著抑制癌细胞的迁移和侵袭，同时抑制其增殖，减少远处转移的发生⁽²⁵⁹⁾。
6.2.2 联合抑制癌症特征与助力表型特质
助力表型特质是癌细胞获得核心特征的 关键前提 ，通过联合抑制 癌症核心特征 和 其上游的助力表型特质 ，可从 “源头” 阻断癌症特征的激活，实现更彻底的靶向抑制，同时克服治疗耐药⁽²⁶⁰⁾。
核心的联合策略包括：
癌症特征与基因组完整性丧失联合：针对基因组完整性丧失导致的基因突变和染色体不稳定性，开发 PARP 抑制剂 、 ATR 抑制剂等靶向药物，这类药物对具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤具有特异性杀伤作用（合成致死效应）。联合抑制基因组完整性丧失和其他癌症核心特征，可实现协同抗肿瘤效应。例如，PARP 抑制剂联合 PD-1 抑制剂，在卵巢癌、乳腺癌等 HRD 型肿瘤中已显示出良好的疗效，PARP 抑制剂诱导的 DNA 损伤可激活 cGAS-STING 通路，促进抗肿瘤免疫，协同提升免疫治疗疗效⁽²⁶¹⁾；
癌症特征与促肿瘤炎症反应联合：针对促肿瘤炎症反应的核心介质（如 IL-6、TNF-α、NF-κB）开发抑制剂，联合抑制促肿瘤炎症反应和癌症核心特征，可同时阻断炎症介导的癌症特征激活和核心特征的直接效应。例如，IL-6 抑制剂联合 PD-1 抑制剂，在胃癌、乳腺癌等炎症相关肿瘤中可显著提升免疫治疗疗效，抑制 IL-6 可解除其介导的免疫抑制，促进 CD8⁺T 细胞的活性⁽²⁶²⁾；
癌症特征与神经支配联合：针对肿瘤相关神经支配的核心信号（如 β- 肾上腺素能受体、谷氨酸受体、NGF）开发抑制剂，联合抑制神经支配和癌症核心特征，可阻断神经介导的癌症特征激活，提升靶向治疗疗效。例如，β- 肾上腺素能受体抑制剂（普萘洛尔）联合化疗，在胰腺癌、乳腺癌等肿瘤中已显示出协同抗肿瘤效应，普萘洛尔可阻断交感神经介导的增殖、血管生成和免疫逃逸特征激活，增强化疗的疗效⁽²⁶³⁾。
6.2.3 联合抑制癌症特征与微环境调控机制
肿瘤微环境中的辅助细胞（CAF、TAM、内皮细胞等）是癌症特征的重要调控者，通过旁分泌信号持续激活癌细胞的核心特征，同时构建免疫抑制、促血管生成的微环境，促进肿瘤的生长和进展。因此，联合抑制癌症核心特征和微环境辅助细胞的促肿瘤功能，可实现 “癌细胞- 微环境” 的双重阻断，显著提升治疗疗效，克服微环境介导的治疗耐药⁽²⁶⁴⁾。
核心的联合策略包括：
癌细胞特征与CAF联合：针对 CAF 的核心标志物和功能通路（如 FAP、PDGFR、TGF-β）开发抑制剂，联合抑制癌细胞的核心特征和 CAF 的促肿瘤功能，可阻断 CAF 介导的癌细胞增殖、侵袭和免疫抑制。例如，FAP 抑制剂联合 PD-1 抑制剂，可通过特异性杀伤 CAF，重塑肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润，同时阻断 CAF 介导的免疫抑制，协同提升免疫治疗疗效，这一组合的临床研究已在多种实体肿瘤中开展⁽²⁶⁵⁾；
癌细胞特征与 TAM 联合：针对 TAM 的募集和极化通路（如 CSF-1R、CCR2、CD47）开发抑制剂，联合抑制癌细胞的核心特征和 TAM 的促肿瘤功能，可减少 TAM 的募集和 M2 样极化，恢复其抑瘤功能，同时阻断 TAM 介导的血管生成和免疫抑制。例如，CSF-1R 抑制剂联合 PD-1 抑制剂，在肺癌、结直肠癌等肿瘤中可显著减少 M2 样 TAM 的数量，促进 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤免疫，协同提升免疫治疗疗效⁽²⁶⁶⁾；
癌细胞特征与血管微环境联合：除了传统的 VEGFA 抑制剂，针对肿瘤血管的其他靶点（如 TIE2、ANGPT2、CD31）开发抑制剂，联合抑制癌细胞的核心特征和肿瘤血管的异常功能，可更彻底地阻断血管生成，同时改善肿瘤的血管结构，促进免疫细胞浸润。例如，ANGPT2 抑制剂联合 VEGFA 抗体，在肝癌、肾癌等肿瘤中已显示出更显著的抗血管生成效应，可克服 VEGFA 抗体的治疗耐药⁽²⁶⁷⁾。
6.2.4 基于癌症特征的个性化联合治疗
肿瘤的异质性决定了不存在通用的联合治疗方案，不同患者、不同肿瘤类型、不同肿瘤阶段的癌症特征激活状态和调控机制存在显著差异。因此，基于癌症特征的分子分型 ，制定个性化的联合治疗策略 ，是未来癌症治疗的核心发展方向⁽²⁶⁸⁾。
个性化联合治疗的实现路径包括：
基于多组学的癌症特征分型：通过对肿瘤进行单细胞空间多组学分析，明确患者肿瘤的核心特征激活状态、助力表型特质的调控机制、微环境细胞的组成和功能，构建患者的癌症特征分子图谱，进行精准的特征分型⁽²⁶⁹⁾；
基于分型的靶点选择：根据患者的癌症特征分子图谱，选择激活程度最高、对肿瘤生长最关键的核心特征、助力表型特质和微环境调控靶点，制定个性化的联合治疗方案。例如，对于 “增殖 + 血管生成 + 免疫逃逸” 三特征高激活的肺癌患者，可选择 EGFR 抑制剂 + VEGFA 抗体 + PD-1 抑制剂的三联方案；对于 “代谢重编程 + 表型可塑性” 双特征高激活的胰腺癌患者，可选择谷氨酰胺酶抑制剂 + YAP 抑制剂的联合方案⁽²⁷⁰⁾；
基于动态监测的方案调整：通过液体活检和精准成像技术，动态监测患者治疗过程中癌症特征的激活状态变化，根据疗效和耐药情况，实时调整联合治疗方案，实现 “动态、个性化” 的治疗⁽²⁷¹⁾。
6.2.5 癌症特征靶向治疗的未来挑战与机遇
基于癌症特征的联合靶向治疗虽具有广阔的临床前景，但仍面临诸多挑战：
靶点选择的精准性：目前对癌症特征之间的协同调控机制、微环境对癌症特征的调控机制仍未完全阐明，如何选择具有协同作用、无交叉耐药的靶点，是联合治疗的核心难点⁽²⁷²⁾；
治疗毒性的叠加：联合治疗可能导致毒副作用的叠加，如免疫检查点抑制剂联合抗血管生成抑制剂，可能增加高血压、蛋白尿、免疫相关不良反应的发生率，如何在提升疗效的同时降低毒副作用，是临床应用的重要问题⁽²⁷³⁾；
耐药机制的复杂性：癌细胞可通过表型可塑性、克隆进化、微环境重塑等多种方式产生联合治疗耐药，其耐药机制比单一治疗更复杂，如何预测和克服联合治疗耐药，是未来研究的重点⁽²⁷⁴⁾；
生物标志物的开发：目前缺乏能够精准预测联合治疗疗效的生物标志物，如何基于癌症特征的分子图谱，开发特异性的生物标志物，实现联合治疗的精准筛选，是临床转化的关键⁽²⁷⁵⁾；
临床研究的设计难度：个性化联合治疗的临床研究需要纳入大量异质性患者，进行分层分析和动态监测，研究设计、样本量选择、疗效评估指标设定均面临更高要求，且研究周期长、成本高⁽²⁷⁶⁾。
同时，癌症特征靶向治疗也迎来了诸多机遇：
技术驱动的靶点发现：单细胞空间多组学、时空组学、人工智能等技术的发展，将能够更深入地解析癌症特征的调控机制，发现更多特异性的治疗靶点，为联合治疗提供新的方向⁽²⁷⁶⁾；
新型药物的研发提速：抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、细胞治疗、溶瘤病毒、表观遗传靶向药物等新型药物的研发快速推进，为癌症特征的精准靶向提供了更多药物选择，如针对多个癌症特征的双特异性抗体，可实现 “一药多靶” 的协同抑制⁽²⁷⁷⁾；
多学科融合的诊疗模式：肿瘤学、免疫学、代谢学、神经科学、微生物学等多学科的深度融合，推动了对癌症 “全身-局部” 调控机制的全面理解，为制定多维度、全方位的联合治疗策略奠定了理论基础⁽⁶⁾；
人工智能的辅助应用：人工智能技术可通过整合多组学、影像学、临床数据，构建癌症特征的预测模型，实现靶点筛选、疗效预测、耐药预警、方案优化的智能化，显著提升联合治疗的精准性和效率⁽²⁷⁸⁾；
个体化医疗的临床落地：液体活检、精准成像等无创检测技术的普及，为实现癌症特征的动态监测和个性化治疗方案的实时调整提供了技术支撑，推动癌症治疗从 “标准化” 向 “个体化” 转变⁽²⁴³⁾。
未来，随着癌症特征理论的进一步完善和研究技术的持续进步，基于癌症特征的精准、协同、个性化联合靶向治疗，将成为癌症临床治疗的主流方向，有望显著提升癌症患者的治疗疗效，延长生存期，甚至实现部分癌症的临床治愈。
结论
癌症特征理论自 1999 年首次提出以来，历经 26 年的研究与完善，已从最初聚焦癌细胞自身的六大核心特征，逐步拓展为包含九大核心特征、五类助力表型特质、七类肿瘤微环境调控细胞、多维度全身性相互作用的完整理论体系。这一体系不仅清晰阐释了癌细胞实现恶性增殖、侵袭转移的核心功能基础，更揭示了肿瘤与微环境、机体全身的复杂双向调控关系，明确了癌症并非单纯的局部细胞恶性病变，而是由遗传改变驱动、微环境重塑支撑、全身因素调控的全身性复杂疾病。
该理论的发展始终与癌症研究技术的进步深度融合，从传统的细胞和分子生物学研究，到单细胞组学、空间组学、基因编辑等前沿技术的应用，推动了对癌症异质性、表型可塑性、微环境调控等关键机制的深入理解，也为癌症研究提供了统一的逻辑框架。同时，癌症特征理论实现了从现象描述到机制解析再到 临床转化 的递进式发展，基于该理论开发的靶向治疗、免疫治疗等策略，已成为癌症临床治疗的核心手段，显著改善了众多癌症患者的预后。
当前，癌症特征理论仍存在诸多亟待深入研究的领域：不同癌症特征之间的协同调控网络尚未完全阐明，表型可塑性的精准调控靶点仍需进一步挖掘，肿瘤与机体神经内分泌、微生物组等全身系统的相互作用机制仍待解析，癌症特征异质性的分子基础和调控规律仍需深入探索。同时，基于癌症特征的临床转化仍面临治疗耐药、靶点选择、毒性叠加等挑战，需要基础研究与临床研究的紧密结合，推动理论创新向临床应用的快速转化。
未来，随着单细胞空间多组学、时空组学、人工智能等技术的进一步发展，以及肿瘤学、免疫学、神经科学、微生物学等多学科的深度融合，癌症特征理论将不断完善和拓展，有望实现对癌症特征的单细胞、空间、动态、全维度解析。基于该理论的联合靶向治疗将朝着更精准、更协同、更个性化的方向发展，通过整合 “癌细胞-微环境-全身系统” 的多维度靶向策略，实现对癌症的全方位抑制，克服治疗耐药，提升临床疗效。
癌症特征理论的发展历程充分证明，对癌症复杂生物学机制的深入理解，是推动癌症治疗突破的核心前提。这一理论不仅为癌症的基础研究提供了方向，更为癌症的临床精准治疗奠定了理论基础，有望在未来推动癌症治疗实现新的突破，为最终攻克癌症带来新的希望。
来源：Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond
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