Gut丨苏海川团队发现胰腺癌免疫治疗新靶点|世界癌症日|免疫治疗|肿瘤细胞|胰腺癌|苏海川

胰腺癌因恶性程度高、预后差被称为 “癌中之王”， 90% 的胰腺癌患者携带 KRAS 基因突变，晚期患者五年生存率不足 10% 。国际癌症研究机构（ IARC ）预测，胰腺癌将在 2030 年成为第二大癌症死亡原因。胰腺癌发病隐匿，大部分患者确诊时已经失去手术治疗的机会。此外，胰腺癌对常规放化疗不敏感。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗的崛起，有效提高了多种恶性肿瘤患者的生存时间和生活质量。然而，胰腺癌是一个形同“免疫荒漠”的“冷肿瘤”，免疫检查点抑制剂无法在病灶内激活有效的抗肿瘤免疫反应。因此，解析胰腺癌免疫逃逸的病理机制，挖掘胰腺癌免疫治疗增效靶点，成为胰腺癌研究领域的重大科学问题和临床迫切需求。

近日，空军军医大学唐都医院肿瘤科苏海川教授团队在Gut杂志上在线发表文章KRAS-driven protein disulfide isomerase family A member 6 expression suppresses PRKR-like endoplasmic reticulum kinase-mediated immunogenic cell death todesensitisepancreatic ductal adenocarcinoma to immune checkpoint blockers。该研究揭示肿瘤细胞中PDIA6蛋白通过抑制免疫原性细胞死亡（ ICD ）驱动胰腺癌免疫逃逸的关键致病机制，为增敏胰腺癌免疫检查点抑制剂疗效提供了全新的潜在干预靶点，为破解胰腺癌“免疫荒漠”的治疗困境提供了重要的实验依据和临床策略。

研究团队通过多组学数据分析，发现胰腺癌细胞中 PDIA6 蛋白的高表达与 CD8 + T 细胞浸润匮乏、免疫治疗抵抗及患者不良预后显著相关，提示 PDIA6 可能是调控胰腺癌免疫表型和治疗响应的关键分子。为明确 PDIA6 调控胰腺癌免疫逃逸的分子机制，该团队通过构建胰腺癌细胞模型、类器官模型、动物原位移植瘤模型及转基因小鼠模型，进行体内外功能实验。研究证实， PDIA6 可特异性切割 PERK 蛋白分子间的二硫键，阻碍 PERK 二聚体的形成与激活，进而抑制肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。而免疫原性细胞死亡的抑制，会导致肿瘤细胞无法有效释放免疫原性信号，难以招募和激活 CD8 + T 细胞，最终形成 “免疫荒漠” 的肿瘤微环境，诱导胰腺癌的免疫治疗抵抗和免疫逃逸。同时，该研究阐明了 PDIA6 的上游调控机制： KRASG12D 突变通过激活 YY1 转录因子，进而转录性上调 PDIA6 的表达，形成 KRASG12D-YY1-PDIA6 的调控轴，为 KRAS 突变胰腺癌的免疫治疗提供了全新的干预通路。

基于机制发现，研究团队进一步开展了临床转化研究，筛选出 PDIA6 的特异性小分子抑制剂 PACMA31 。体内实验证实， PACMA31 可有效阻断 PDIA6 的功能，恢复 PERK 介导的肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，重塑肿瘤免疫微环境，显著增加肿瘤微环境中 CD8 + T 细胞的浸润和激活。更重要的是， PDIA6 抑制剂 PACMA31 与免疫检查点抑制剂联用，可显著增敏免疫治疗效果，有效抑制胰腺癌的肿瘤进展，显著延长胰腺癌模型小鼠的生存期，为胰腺癌的联合免疫治疗提供了全新的临床候选方案。