前言
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均保持上升趋势。结直肠癌的治疗可分为围手术期治疗和转移性结直肠癌治疗。在围手术期治疗中，全程新辅助治疗的推广及应用极大地提高了患者的长期生存率和器官保留率。当前化疗仍然是结直肠癌围手术期治疗的基石，注射用左亚叶酸是国内首个获批的2.1类左旋亚叶酸钠盐制剂，较以往的亚叶酸产品具有“可同时输注、简化步骤、全程增效”的优点。本文介绍一例使用左亚叶酸/5-FU同时输注的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗方案的直肠癌患者的诊疗过程，以期为临床实践提供参考。
专家简介
黄丹丹 博士
北京大学首钢医院胃肠MDT青年团队成员
中国抗癌协会大肠癌专委会会员
中国老年和老年医学学会安宁疗护分会 会员
以第一作者发表SCI论文3篇
主持院内临床重点项目1项、青年基金2项
重点参与国自然面上项目1项、首发重点攻关项目1项
患者病例
基本情况
患者男性，67岁，便血2月余，发现直肠占位1月
现病史：患者2021年7月出现便血伴大便次数增多，2021年9月外院就诊，肠镜示：距肛4-9cm直肠见溃疡型增生肿物，环管腔1/2。病理示：直肠绒毛管状腺瘤，部分为高级别上皮内瘤变，深部浸润性病变不能除外
ECOG 评分0分
辅助检查
直肠指诊（DRE）：胸膝位，入指4cm，可触及肿物，指套可染血
便隐血：阳性
肿瘤标记物：CEA：2.22ng/ml，CA199：2.93U/ml↑
纤维结肠镜：距肛门4-8cm直肠见巨大不规则隆起，占据1/2肠腔，表面充血糜烂，触之易出血
活检病理：直肠中分化腺癌
基因检测：KRAS G12V突变，MSS，HER2(-)
胸部CT：两肺少许纤维索条，两侧胸膜局部结节钙化
盆腔MRI：低位直肠癌，mrT3/cN0， MRF（-）， EMVI（+）
肝脏MRI：肝脏多发囊肿，肝S8段异常信号灶，良性病变可能，血管瘤可能性
临床诊断及治疗策略
诊断：直肠中分化腺癌 mrT3N0M0，EMVI(+)，MRF(-)， MSS KRAS G12V突变
MDT意见：患者强烈要求保肛，且拒绝放疗后新辅助化疗
治疗目标：无疾病状态（NED）
治疗策略：2021年10月26日至2021年12月8日行第 1-4周期FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗
治疗经过
初始治疗方案：第1周期 奥沙利铂 85mg/m2 （80%）70mg d1 70mg d8，伊立替康 165mg/m2 （80%）160mg d1 120mg d8， 左亚叶酸 200mg/m2 （80%）625mg d1 ，氟尿嘧啶 2400mg/m2（80%）4000mg 46H， 贝伐珠单抗 5mg/Kg，400mg d1 ，Q14d
治疗方案调整。患者化疗1周期后出现窦性心动过缓不良反应（AE），为改善心脏的安全性。自第2周期开始，患者更换使用左亚叶酸/5-FU同输方案以进一步减毒增效
第2周期 奥沙利铂 85mg/m2 （80%）70mg d1 70mg d4，伊立替康165mg/m2 （80%）160mg d1 120mg d4，左亚叶酸200mg/m2 （80%）625mg d1，氟尿嘧啶 2400mg/m2 （80%）4000mg 46H，贝伐单抗 5mg/Kg，400mg d1，Q14d
第3-4周期 奥沙利铂 85mg/m2 （80%）70mg d1 70mg d4，伊立替康 165mg/m2 （60%）120mg d180mg d4，左亚叶酸200mg/m2 （80%）625mg d1，氟尿嘧啶 2400mg/m2 （80%）4000mg 46H，贝伐单抗 5mg/Kg，400mg d1，Q14d
手术治疗：2022年1月11日在全麻下行经肛门直肠肿物局部切除术
疗效评估
2周期评效检查：2021年11月24日 化疗2周期后评效：肿瘤退缩分级（TRG） 2-3级
4周期评效检查（2021年12月24日）
1. 直肠指检：入指4cm，可触及线样瘢痕组织，未触及明显肿物
2. 胸部CT：双肺胸膜下微小结节，双侧侧胸膜局限性增厚及钙化
3. 盆腔MRI：低位直肠癌，mrT1/cN0，mrTRG 1级
4. 经直肠超声检查：直肠壁隆起样病变，直肠癌（T2N0)
5. 肿瘤标注物见表1
表1 肿瘤标志物变化
6. 中位直肠癌新辅助化疗后，肿瘤代谢大部分受抑制，前期治疗有效（图1）
图1 PET/CT检查（2021年1月10日）
术后复查
1. 肠镜检查
图2 肠镜检查
2. 盆腔MRI
图3 盆腔MRI
3. 微小残留病灶（MRD）评估
图4 微小残留病灶
（微小残留病灶是指在没有疾病影像学证据的情况下，在手术切除[或其他跟治性治疗]后肿瘤的存在证据。是评估肿瘤是否“清零”及根治性治疗后复发风险的新标准）
4. 基因检测
图5 基因检测
病例小结
该患者被诊断为MSS型直肠中分化腺癌 mrT3N0M0，EMVI(+)，MRF(-)，并伴有KRAS G12V突变。由于患者要求保肛，且拒绝放化疗。经MDT讨论患者可以实现NED。决定采取1~4周期FOLFOXIRI+贝伐珠单抗新辅助治疗。第1周期5-氟尿嘧啶（FU）/亚叶酸钙（LV）方案采用左亚叶酸钙/5-FU序贯方案，由于出现窦性心动过缓。第2周期开始，采用左亚叶酸/5-FU同输方案。新辅助化疗后，患者肿瘤出现显著退缩，TRG 1级。患者行直肠肿物局部切除术，病理示病理完全缓解（pCR）。
图6 患者治疗方案
【总结与思考】
手术治疗是结直肠癌的优选治疗方案。新辅助治疗有助于局部肿瘤退缩以保证肿瘤R0切除，并减少微小转移灶以降低肿瘤复发风险。其中新辅助放化疗+全直肠系膜切除（TME）是目前指南推荐的局部进展期结直肠癌的标准治疗方案，可在保肛率的同时降低肿瘤复发风险，改善病人患者质量1。然而，术前放疗会带来许多并发症，且新辅助放化疗后并未提高病人的总生存率1。是否可以在新辅助治疗中由强烈的三药化疗取代放疗，以免去放疗引起的术后严重的并发症，降低复发转移率，提高无疾病生存期（DFS）及总生存期（OS）值得探索。FORTUNE研究2和 PROSPECT研究3均显示，单纯FOLFOXIRI新辅助化疗治疗局部晚期直肠癌远期疗效与放化疗相当，且安全性更优。基于此，本病例采用了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的去放疗方案，结果显示，该方案实现了肿瘤的显著退缩。
5-FU/LV、奥沙利铂和伊立替康3种化疗药物联合使用的FOLFOXIRI方案是一种高强度的化疗方案，已被多项指南推荐结直肠癌的化疗方案之一4。由于传统FOLFOXIRI方案不良反应发生率高，尤其亚洲患者耐受性差，限制了FOLFOXIRI方案在临床中的应用。注射用左亚叶酸的出现，使传统亚叶酸/5-FU序贯方案得以进一步优化，实现同时输注的给药方式，且减毒增效。意大利一项大型回顾性研究显示5，与传统左亚叶酸钙/5-FU序贯方案相比，左亚叶酸/5-FU同输方案可显著将患者PFS延长 7.5个月，疾病进展风险降低50%；OS延长4.3个月，死亡风险降低40%。无论RAS野生型还是RAS突变型患者都可以从左亚叶酸/5-FU同输方案中获益。另外，左亚叶酸/5-FU同输方案简化了配置药品步骤和时间，减少了传统序贯方案中亚叶酸2h的输注时间，且提高与5-FU的协同作用时间约3倍，实现了对5-FU46小时~48小时的全程增效。本病例初始采用传统左亚叶酸钙/5-FU序贯方案进行新辅助治疗，患者不能耐受后，更换了左亚叶酸/5-FU同输方案，最终患者成功进行手术，术后实现了pCR。
注射用左亚叶酸实现了在常规治疗基础上的创新和超越。然而，要将这种创新转化为经典，还需要进行更多的临床研究。期待未来进一步探索注射用左亚叶酸的临床应用价值，为结直肠癌患者带来更多获益。
参考文献：
1.韩鹏，等. 局部进展期直肠癌单纯应用新辅助化疗研究进展[J]. 中国实用外科杂志，2020，40(10):1214-1218.
2.Zhang J， et al. Neoadjuvant Chemotherapy With mFOLFOXIRI Without Routine Use of Radiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2019 Dec;18(4):238-244.
3.Deborah Schrag， et al. PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation， followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048). 2023 ASCO abstr LBA2.
4.Romano FJ， et al. Folinic acid in colorectal cancer: esquire or fellow knight? Real-world results from a mono institutional， retrospective study. Oncotarget. 2021 Feb 2;12(3):221-229.
5.中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会. 结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识[J]. 中华胃肠外科杂志，2021，24(6):473-479.
编辑：Ruth
审校：Robert
排版：Ryland
执行：Ryland
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