诺华Inclisiran又填重磅数据！剑指他汀类药物治疗后LDL-C未达标的ASCVD市场|ascvd|ldl|他汀类|动脉粥样硬化|帕金森病患者|药物治疗|诺华incli

欢迎关注凯莱英药闻

2024年4月6日，诺华宣布，在真实世界研究中，当患者使用最大耐受剂量的他汀类药物仍无法到达治疗目标，使用指南推荐使用依折麦布前，每年两次注射Leqvio (inclisiran)可显着降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，包括有ASCVD相关事件史的患者。

ASCVD患者降低LDL-C的需要更迫切，目前约92%的ASCVD患者单独使用他汀类药物未达到LDL-C目标要求。

这些最新数据将在 2024 年美国心脏病学会年度科学会议暨博览会上公布，并同时发表在《美国心脏病学会杂志》上。

关于V-INITIATE

VictORION包括 30 多项试验，在全球 50 多个国家/地区招募了60,000 多名患者，旨在验证Leqvio在不同患者群体中降低LDL-C的疗效。

V-INITIATE是诺华VictORION试验的一部分，是一项为期 12 个月、随机、多中心、开放标签的 IIIb 期研究，受试者为美国 450 名ASCVD患者，且 LDL-C升高≥70 mg/dL。共同主要终点是 LDL-C 从基线到第 330 天的百分比变化以及他汀类药物治疗的终止（定义为研究访视结束前 ≥ 30 天未使用他汀类药物）。在试验完成后两年内继续随访后续疗效，为 Leqvio的真实世界有效性研究提供更多的依据。

截至目前披露的结果显示：

在指南推荐采用依折麦布前，仅靠他汀类药物治疗无法达到LDL-C目标的ASCVD患者，使用Leqvio可更显著地降低LDL-C(分别为60%和7%)。
接受 Leqvio 治疗的患者中有五分之四达到了指南建议的 LDL-C<70 mg/dL的目标，而接受常规治疗的患者中只有五分之一（分别为81.8% 和 22.2%；p<0.001）。
安全性与此前公开的长达6年的长期开放标签拓展试验的结果一致。

关于Inclisiran

Inclisiran是基于Alnylam的ESC GalNAc平台开发的靶向PCSK9 mRNA的小核酸药物，通过靶向PCSK9蛋白上游以实现更好的抑制作用，维持期仅需一年两次皮下注射。该药物由诺华收购The Medicines Company（该公司从Alnylam Pharmaceuticals购买了许可权）后开发；2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。

Inclisiran不仅能降低杂合子家族性高胆固醇血症和ASCVD患者的LDL-C，还可以降低促进动脉粥样硬化的其他脂蛋白的水平，例如脂蛋白 (a)、脱辅基蛋白B (apo B)、非高密度脂蛋白胆固醇 (非HDL-C)。

Inclisiran的获批是基于ORION-9,-10,-11共3项III期临床试验基于3457名患者的结果，这些患者接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗时LDL-C仍旧会升高，在接受inclisiran的长达17个月的试验中，与安慰剂相比，inclisiran可以持续有效的降低LDL-C达52%，且耐受性良好，安全性显示与安慰剂相当。

2023年8月，inclisiran（英克司兰）获中国国家药品监督管理局批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。2023年9月，公司在第34届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会公布了inclisiran在中国人群的数据，结果显示：中国亚组（包括来自中国大陆的232例患者）在第1天、第90天和第270天接受inclisiran 300mg治疗后，对比安慰剂组，可降低ASCVD或ASCVD高危患者LDL-C达61%（P<0.0001）。

凭借长效降血脂的优势，inclisiran在2022年上市首年销售额即达到1.12亿美元，2023年更是以217%的同比增速大卖3.55亿美元。GlobalData估计inclisiran到2029年将产生超过29亿美元的销售额，可能超过evolocumab（依洛尤单抗）和alirocumab（阿利西尤单抗）。此外，该药物目前已在国内多地陆续开打，每针价格为9988元。

关于PCSK9药物

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，在肝脏中高度表达并分泌，调节LDLC稳态。PCSK9 的催化结构域与LDLR 的相互作用，介导细胞内PCSK9-LDLR 复合物的降解，防止LDLR 再循环到肝细胞的细胞表面，从而减少LDLR 对血清LDL-C 的清除，导致LDL-C水平升高。研究表明，PCSK9 基因的功能丧失突变与低LDL-C水平和减轻心血管负担相关。

靶向PCSK9药物本质是通过抑制PCSK9 蛋白，提高细胞表面的LDLR 表达，增强肝脏对LDL-C 的摄取，目前已开发的产品类型包括单抗、siRNA、口服环肽等。PCSK9 单抗可直接结合血浆PCSK9，防止PCSK9 与LDLR 相互作用，减少细胞表面的LDLR 分解代谢，从而降低循环LDL-C 水平。PCSK9 siRNA 药物原理是降解肝脏中的PCSK9 mRNA，抑制翻译，消除循环中的PCSK9，从而降低LDL-C 水平。

目前国内有4 款靶向PCSK9产品上市，分别是安进的依洛尤单抗、再生元的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗，还有Inclisiran；此外，君实生物、恒瑞医药、康方生物的产品处于NDA 阶段。上市的几款PCSK9 药物降低LDL-C 水平相当，基本为50%-65%。

国内降低血脂药物竞争格局

关于ASCVD

动脉粥样硬化是指动脉壁形成脂质斑片状沉积物，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，最后致使血流量减少或阻塞血液流出的一种疾病；以ASCVD为主的心血管疾病是我国城乡居民第1 位死亡原因，占死因构成的40% 以上。

ASCVD包括以下病症：

冠心病，例如心肌梗塞、心绞痛和冠状动脉狭窄；
脑血管疾病，例如短暂性脑缺血发作、缺血性中风、颈动脉狭窄；
外周动脉疾病，例如跛行；
主动脉粥样硬化性疾病，例如腹主动脉瘤、胸降动脉瘤。

血脂异常是动脉粥样硬化的最主要的风险因素之一，而在血脂中，血脂异常是动脉粥样硬化的最主要的风险因素之一，而在血脂中，LDL-C水平是动脉粥样硬化进展的关键因素。LDL 会在动脉壁沉积，导致动脉粥样硬化发生、发展。通过降低LDL-C 水平，可以降低心血管疾病的加重和复发风险，即便在LDL-C 已经较低的水平下，降脂治疗仍然能持续降低风险。

目前，药物治疗是ASCVD 患者采用的主要降脂治疗手段。他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、以及PCSK9 抑制剂是临床上常用的三类降脂药物。通常来说，他汀类药物是首选的降脂药物，尽管目前他汀类药物已成为降脂治疗的基础，但临床上约有9.1%的患者存在他汀不耐受，且在亚洲人群中该比例更高。因此在LDL-C无法达标的情况下，会联合胆固醇吸收抑制剂等其他药物使用，若仍无法达标，则会加用PCSK9 抑制剂从而进一步有效降低LDL-C 水平。

关于诺华在小核酸领域的布局

无论是与舶望制药的42亿美元交易，还是与Ionis数十亿美元合作开发两款心血管ASO疗法，诺华对于小核酸技术的青睐毋庸置疑。

目前为止，诺华已豪掷百余亿美元购入潜在重磅产品。尤其2023年开始，诺华对于小核酸的领域的并购脚步更加紧凑。2023年7月，诺华以最高10亿美元的价格宣布收购专注CNS siRNA疗法开发的DTx Pharma；2023年8月，与ASO核酸药物先驱Ionis二次合作，将降血脂ASO药物Pelacarsen收入囊中；本年1月又花40亿美元买入舶望制药的多条小核酸管线。

据不完全统计，诺华在小核酸领域共布局超10余款药物。