前言

随着抗肿瘤治疗技术的不断发展，肿瘤临床治疗已进入精准靶向治疗时代。以临床常见的非小细胞肺癌（NSCLC）为例，表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等已陆续成为NSCLC临床治疗中的重要靶点。但遗憾的是，所有接受靶向治疗的患者均会面临耐药的情况，这也一直是阻碍患者获得更好生存并且困扰临床实践的难题之一。

4月5-10日，2024美国癌症研究协会（AACR）年会于美国圣迭戈盛大召开，会上报道了一项评估赛沃替尼联合奥希替尼或安慰剂用于治疗奥希替尼治疗后进展，EGFR阳性并携带间质-上皮细胞转化因子（MET）扩增晚期NSCLC疗效及安全性的临床研究[1]。医脉通特邀江南大学附属医院茆勇教授就该研究所展现出的数据结果与临床意义，以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后MET扩增诊疗策略进行分析、点评。

专家简介

茆勇教授

  • 博士、主任医师

  • 江南大学、天津医科大学、南昌大学博士生导师

  • 江南大学附属医院副院长、肿瘤中心主任

  • 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤信息化管理专业委员会委员

  • 江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

  • 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员

  • 江苏省医学会肿瘤学专业委员会委员

  • 江苏省抗癌协会化疗委员会副主任委员

  • 江苏省抗癌协会腹膜肿瘤委员会副主任委员

  • 江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗委员会常委

  • 无锡市医学会肿瘤学分会主任委员

  • 无锡市医师协会肿瘤学分会会长

精准治疗或是突破MET扩增导致EGFR-TKI耐药的关键

MET基因位于人类第7号染色体长臂，其所编码的MET蛋白在促进细胞增殖、生长以及细胞迁移、血管生成等方面发挥着非常重要的作用。肺癌领域，临床常见的MET异常形式包括MET扩增、MET第14号外显子跳跃突变（ex14跳突）、MET蛋白过表达、MET融合（MET fusion）以及MET酪氨酸激酶区域的错义突变（MET-TKD）等[2]。

其中，MET扩增是导致EGFR阳性NSCLC患者TKI耐药最常见的非EGFR依赖性耐药机制之一，2024欧洲肺癌大会（ELCC）所报道的前瞻性中国真实世界研究FLOURISH研究，对奥希替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC获得性耐药机制进行了初步分析。结果显示，有8.8%的患者在一线接受奥希替尼治疗出现疾病进展后可检测到MET扩增[3]。而在另一项中国真实世界研究GPS研究中同样提示，MET扩增是EGFR阳性晚期NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗失败后常见的基因异常类型之一[4]。

不仅如此，相关研究显示，MET扩增不仅可导致EGFR阳性NSCLC患者TKI耐药，也可使ALK、RET等罕见突变NSCLC患者出现TKI耐药，但在所有因MET扩增而出现TKI耐药的患者中，EGFR阳性患者所占比例相对更高[5]，因此如何进一步提升此类患者生存获益，找到克服耐药的治疗策略成为众多肺癌工作者所关注的重点问题之一。

然而遗憾的是，虽然目前临床针对EGFR-TKI耐药NSCLC的后续诊疗策略呈现出愈发多元化的趋势，并为患者提供了多种治疗选择，但无论是传统化疗还是免疫治疗亦或是抗血管生成治疗为患者带来的生存获益提升均相对有限，无法完全满足患者临床治疗需求[6-8]。随着研究的不断深入，基于患者不同耐药机制所进行的精准治疗方案表现出了非常值得期待的临床应用潜力。

缺一不可！双靶联合是为患者带来获益提升的充分必要条件

从作用机制上看，针对MET驱动介导的EGFR-TKI耐药，EGFR和MET通路双靶抑制可能带来协同增效，此前TATTON研究与SAVANNAH研究提示，赛沃替尼联合奥希替尼的治疗方案针对伴有MET扩增和/或过表达的EGFR-TKI耐药NSCLC患者可展现出良好的抗肿瘤活性以及可接受的安全性与耐受性，而在其他相关研究中可以观察到MET-TKI单药治疗为患者所带来的缓解作用十分有限[9-11]。

此次AACR年会所报道的一项评估赛沃替尼联合奥希替尼或安慰剂用于治疗经奥希替尼治疗后出现疾病进展并伴有MET扩增NSCLC疗效及安全性的研究，再一次明确了“双靶联合”方案未来在临床实践中的可行性与必要性[1]。

该研究共纳入30例经FISH检测确认携带MET扩增（MET GCN≥5或MET/CEP7≥2），既往接受过至少1线奥希替尼治疗（奥希替尼不须为患者所接受的最后治疗）并出现疾病进展的EGFR敏感突变患者。患者按1:1随机分配接受赛沃替尼（300mg QD）联合奥希替尼（80mg QD）或赛沃替尼（300mg QD）联合安慰剂进行治疗，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性及其他治疗终止指标。

主要终点为研究者基于RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括患者无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、安全性以及患者治疗第6周通过血液微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）评估的EGFR突变循环肿瘤DNA（ctDNA）清除情况。与此同时，研究者还对携带高水平MET扩增和/或过表达（IHC90+和/或FISH10+）人群疗效进行了探索性分析[1]。

图1 研究设计

研究结果显示，在全体人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组患者（N=14）ORR为57%（95%CI 29%-82%），中位PFS以及DOR分别为7.4（95%CI 5.6-NC）个月与30.6（95%CI 18.9-NC）周，而赛沃替尼联合安慰剂组患者（N=16）ORR、中位PFS以及中位DOR分别为13%（95%CI 2%-38%）、1.6个月（95%CI 1.3-4.1）以及NC（95%CI 12.4-NC）。

表1 两组患者ORR、中位DOR以及中位PFS数据

在携带高水平MET扩增和/或过表达人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组患者（N=8）ORR、中位PFS以及中位DOR分别为63%（95%CI 24%-91%），8.2（95%CI 4.1-NC）个月与30.6（95%CI 23.0-NC）周，赛沃替尼联合安慰剂组患者分别为29%（95%CI 4%-71%），4.0（95%CI 1.3-NC）个月与NC（95%CI 12.4-NC）[1]。

图2 两组患者PFS曲线图

此外，研究中共有29例患者具有可评估EGFR突变的基线血液ctDNA检测样本，其中14例为赛沃替尼联合奥希替尼组患者，在这14例患者中12例检测到EGFR突变ctDNA。在具有可评估EGFR突变基线血液ctDNA检测样本的15例（1例基线样本缺失）赛沃替尼联合安慰剂组患者中，有14例患者检测到EGFR突变ctDNA。

在治疗第3周时，两组分别有6例与2例患者EGFR突变ctDNA得到清除缓解，患者分子缓解率（MRR）分别为50%（95%CI 21%-79%）与15%（95%CI 2%-45%）。值得注意的是，在整体患者中，EGFR突变ctDNA得到清除缓解的患者，其ORR可达63%（95%CI 24%-91%），而EGFR突变ctDNA未得到清除缓解的患者，其ORR仅为23%（95%CI 5%-54%），这意味着ctDNA或有可能成为患者接受双靶联合治疗的预后标志物。遗憾的是，由于缺乏样本，研究并未展示患者治疗第6周时的EGFR突变ctDNA清除数据。

表2 两组患者EGFR突变血液ctDNA清除情况

安全性方面，赛沃替尼联合奥希替尼组患者3级及以上不良反应（AE）与严重不良反应（SAE）发生率分别为21%与29%，赛沃替尼联合安慰剂组患者为31%与19%，其中恶心（50% vs 19%）、外周性水肿（36% vs 25%）以及呕吐（21% vs 31%）是两组患者常见的AE类型[1]。

表3 两组患者AE发生情况

虽然患者样本量较小，但从该研究数据结果中不难看出，相比于赛沃替尼联合安慰剂，赛沃替尼联合奥希替尼的双靶联合治疗方案在MET扩增导致出现EGFR-TKI耐药患者的临床治疗中可展现出更好的肿瘤缓解深度以及更为持久的缓解时间，且在携带高水平MET扩增和/或过表达人群中更具潜力，说明了双靶联合方案在患者治疗过程中的充分性与必要性，同时这也进一步提示肿瘤临床工作者为EGFR-TKI耐药患者进一步进行精准检测的重要性[1]。

精准诊疗、检测为先，MET分子检测助力临床患者管理

《美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南（2024 v3）》中指出，MET GCN≥10被定义为MET高扩增，而此次AACR年会所报道的研究以及此前SAVANNAH等多项研究均提示，携带高水平MET扩增和/或过表达的EGFR-TKI耐药患者，接受双靶联合治疗的临床获益更大，患者ORR相对更高，PFS、DOR相对更长。SAVANNAH研究中，携带高水平MET扩增和/或过表达患者接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗后ORR为49%（95%CI 39%-59%），中位PFS与DOR分别为7.1（95%CI 5.3-8.0）个月与9.3（95%CI 7.6-10.6）个月[1,10,12]，这侧面反映出了EGFR阳性NSCLC患者TKI耐药后，进行包含MET扩增、MET过表达在内等耐药机制相关检测的重要性。

目前，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》等多部国内肺癌相关指南均建议EGFR-TKI耐药患者进行包括MET扩增、MET过表达等耐药机制的检测[13,14]。《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》中也进一步推荐，针对MET扩增检测可使用荧光原位杂交（FISH）以及二代测序技术（NGS）进行检测，足可预见MET扩增检测未来在肺癌患者临床诊疗中，帮助临床医生为患者进行治疗决策时所提供的重要指导意义[15]。

需要注意的是，无论FISH或NGS检测目前在临床实践过程中均面临一定局限性。因此，期待未来随着分子诊断技术的不断进步，能够解决目前临床所面临的诸多难题，从而帮助临床医生为患者进行更好的治疗与管理，进而帮助患者获得更佳的生存获益，助力临床实现肺癌“慢病化”的美好愿景。

总结

MET扩增或蛋白过表达是EGFR-TKI耐药的主要机制，也是潜在治疗靶点。既往TATTON研究、SAVANNAH研究以及此次AACR年会报道的最新研究均提示，MET-TKI联合EGFR-TKI的双靶联合治疗方案或可成为临床针对MET扩增导致EGFR-TKI耐药NSCLC患者的优选治疗方案，因此为帮助患者获得更为精准的临床诊疗，需进一步加强患者临床相关检测工作，从而真正帮助患者延长生存。希望未来随着SAFFRON和SACHI等Ⅲ期临床研究陆续公布数据结果，双靶联合方案能帮助更多患者带来更好的生存获益，从助力临床实现“健康中国2030规划纲要”的宏伟目标。

参考文献：

[1] J.-H. Yang, Y.-M. Chen , U. Batra, et al. Savolitinib （savo） + osimertinib （osi） vs savo + placebo （PBO） in patients （pts） with EGFR-mutated （EGFRm）, MET-amplified advanced NSCLC with progression on osi. 2024 AACR, CT 251.

[2] 李俭,陆舜. 非小细胞肺癌MET基因改变及治疗进展[J]. 陆军军医大学学报,2022,44（24）:2453-2464.

[3] Jianya Zhou. Resistance Mechanism to First-Line Osimertinib in EGFR-Mutated (EGFRm) Advanced NSCLC (aNSCLC) in China: Preliminary data from FLOURISH study.2024 ELCC, 19P.

[4] Shi YK, et al. Genomic profiles in EGFR mutant locally advanced or metastatic NSCLC patients post osimertinib first line treatment failure: An interim analysis of GPS study. 2024 ELCC, 20P.

[5] Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G, et al. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges[J]. J Thorac Oncol. 2023, 18（4）:419-435.

[6] Liam CK, Ahmad AR, Hsia TC, et al. Randomized Trial of Tepotinib Plus Gefitinib versus Chemotherapy in EGFR-Mutant NSCLC with EGFR Inhibitor Resistance Due to MET Amplification: INSIGHT Final Analysis[J]. Clin Cancer Res. 2023, 29（10）:1879-1886.

[7] Hayashi H, Sugawara S, Fukuda Y, et al. A Randomized Phase II Study Comparing Nivolumab with Carboplatin-Pemetrexed for EGFR-Mutated NSCLC with Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors （WJOG8515L）[J]. Clin Cancer Res. 2022, 28（5）:893-902.

[8] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy （ORIENT-31）: first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2022, 23（9）:1167-1179.

[9] Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON[J]. Cancer Discov. 2023, 13（1）:98-113.

[10] Ahn MJ. , Marinis FD , Bonanno L, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022 WCLC, EP08.02-140.

[11] Baldacci S, Mazieres J, Tomasini P, et al. Outcome of EGFR-mutated NSCLC patients with MET-driven resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Oncotarget. 2017, 8（62）:105103-105114.

[12] National Comprehensive Cancer Network （NCCN）. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer （2024 Version 3）[internet]; 2024. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

[13] 中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J]. 中华医学杂志,2023,103（27）:2037-2074.

[14] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2023[M]. 北京：人民卫生出版社， 2023.

[15] 中华医学会病理学分会，国家病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志，2022，51（11）:1094-1103.