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基于关键III期TROPION-Lung01研究成果，Dato-DXd已经递交FDA和欧盟的上市申请。

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中广泛表达，其中，在高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中观察到TROP2表达[1]。随着ADC药物研发技术的不断进步，TROP2已成为一个颇具潜力的抗肿瘤治疗靶点。目前在研的TROP2 ADC药物包括Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264等。然而，即便同为TROP2 ADC，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd也由于药物组成的差异，表现出不同的安全性和有效性。戈沙妥珠单抗的III期研究EVOKE-01未达到主要终点，与多西他赛化疗相比，戈沙妥珠单抗二线治疗未能改善晚期NSCLC患者的中位总生存期（OS）。

Dato-DXd在TROPION-Lung01研究中取得阳性结果，成功突破了晚期经治NSCLC的防线，显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS），是目前首个且唯一在肺癌领域III期临床试验中获得阳性结果的ADC药物。基于这一研究成果，美国FDA和欧盟EMA已经受理Dato-DXd的上市许可申请，适应证为用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者。一经获批，Dato-DXd将成为全球首个用于治疗NSCLC的TROP2 ADC药物，在肺癌治疗领域掀起一股新浪潮！

TROPION-Lung01研究非鳞亚组成果回顾，Dato-DXd成功挑战多西他赛

TROPION-Lung01是一项全球、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。分层因素包括组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、AGA（AGA vs Non-AGA）、既往PD-L1/PD1治疗情况和地理位置（美国/日本/西欧 vs 世界其他国家或地区）。

  • AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。

  • Non-AGA患者则要求EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。

2 024年ELCC大会中报道了TROPION-Lung01研究预设的非鳞亚组结果[2]。共纳入468例非鳞癌患者，按1:1比例随机分配接受6mg/kg Dato-DXd（n=234）或多西他赛（75mg/m2，n=234）治疗（Q3W）。研究者根据组织学特征进行PFS和OS亚组分析，并由BICR根据RECIST 1.1评估PFS和肿瘤缓解情况。

图1. TROPION-Lung01研究设计

■基线特征

两组患者基线情况基本平衡，AGA患者比例均为21%；Dato-DXd组和多西他赛组分别有46%、44%的患者既往接受过≥2线治疗。

图2. TROPION-Lung01研究非鳞亚组基线特征

■疗效结果

截至2023年3月29日，Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为12.9个月和12.7个月。Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。Dato-DXd组的6个月PFS率（46.6% vs 28.2%）和9个月PFS率（34.8% vs 15.7%）均高于多西他赛组。

图3. TROPION-Lung01研究非鳞亚组PFS结果

OS目前尚未成熟，研究将继续随访。但期中分期结果支持Dato-DXd组较多西他赛组具有更多的OS获益（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02）。

图4. TROPION-Lung01研究非鳞亚组OS结果

在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的客观缓解率（ORR）达31%，有4例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，无患者观察到CR。此外，Dato-DXd组和多西他赛组的中位缓解持续时间（DoR）分别为7.7个月和5.6个月，疾病控制率（DCR）分别为80%和61%。

图5. TROPION-Lung01研究非鳞亚组肿瘤缓解情况

■安全性结果

Dato-DXd组≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）远远低于多西他赛组（22% vs 41%）。由于TRAEs导致的剂量降低（21% vs 30%）或停药（9% vs 12%）方面，Dato-DXd组的发生率也都低于多西他赛组。Dato-DXd最常见的AEs包括口腔炎（49%）、恶心（36%）和脱发（36%），多数为1/2级。包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在多西他赛组发生率更高。

图6. TROPION-Lung01非鳞NSCLC亚组安全性分析

总之，TROPION-Lung01研究非鳞亚组数据进一步证实了Dato-DXd在晚期经治非鳞NSCLC患者的显著PFS获益和可控的安全性。期待未来OS结果的公布为晚期经治非鳞NSCLC提供长生存希望。

大咖解读：Dato-DXd将开启晚期非鳞NSCLC治疗新纪元

2022年中国恶性肿瘤新发病例估计为482.47万，死亡病例约257.42万。其中，肺癌仍是我国第一大癌，新发病例和死亡病例均居于榜首，分别为106.06万和73.33万[3]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，超过一半的患者为非鳞状NSCLC[4]。自20世纪90年代起，含铂双药化疗方案一直是晚期非鳞NSCLC患者的标准一线治疗方案，但生存改善极为有限，中位OS小于12个月[5]。尽管分子靶向药物和免疫治疗的快速发展为晚期非鳞NSCLC患者提供了新的治疗选择，然而原发和继发性耐药仍是靶向/免疫经治患者面临的共同挑战。

Dato-DXd的出现为晚期经治非鳞NSCLC患者带来了新的曙光。Dato-DXd由重组人源化lgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I抑制剂DXd和基于四肽的可裂解连接子组成。考虑到TROP2靶点在皮肤、消化道等组织器官的广泛表达，Dato-DXd的药物抗体比（DAR）被设计为4，以扩大药物治疗窗，兼顾疗效和安全性。另外，其载药DXd机制独特、抗癌活性高、系统半衰期短、膜渗透性强，且连接子可裂解，可发挥强效旁观者效应。优化的结构设计和机制使得Dato-DXd在TROP2 ADC药物中突破重围，获得了高级别III期循证医学证据。

TROPION-Lung01是Dato-DXd在NSCLC领域开展的首个III期研究，2023年ESMO大会已经报道了其阳性关键研究结果：在意向治疗人群中，Dato-DXd相较于多西他赛显著改善既往经治NSCLC人群的中位PFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75；95% CI 0.62-0.91，P=0.004）[6]。2024年ELCC大会进一步公布了该研究非鳞亚组的研究结果：在非鳞NSCLC中，Dato-DXd相比多西他赛显著改善中位PFS（5.5个月 vs 3.6个月，HR=0.63，95%CI 0.51-0.79）和ORR（31% vs 13%），并且部分患者实现了CR，进一步夯实了Dato-DXd在晚期经治非鳞NSCLC患者的治疗地位[2]。目前，Dato-DXd的非鳞NSCLC上市申请已获得美国FDA和欧盟EMA受理，届时将开启晚期非鳞NSCLC治疗新纪元。

不仅如此，Dato-DXd还布局了多项研究将治疗线数前移，以期覆盖更广泛的获益人群。TROPION-Lung02在初治或经治且Non-AGA的晚期NSCLC患者评估Dato-DXd联合免疫±铂类化疗治疗模式的可行性。2023年ASCO大会中公布的结果显示，在总人群中，Dato-DXd＋帕博利珠单抗组的ORR为38%，进一步联合化疗的ORR为49%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月。在一线治疗人群中，双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%[7]。

TROPION-Lung04则评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗±卡铂方案在初治或经治且无AGA晚期/转移性NSCLC患者的安全性和有效性。2023年WCLC大会中公布的结果显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗的ORR为50.0%，在此基础上联合化疗的ORR高达76.9%。总人群中，双联组和三联组的ORR分别为47.4%和71.4%。并且，在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解，三联治疗的缓解率通常高于二联治疗[8]。

正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR研究则评估Dato-DXd联合免疫一线治疗对比标准治疗方案在晚期NSCLC的疗效和安全性。总之，从后线到前线，从单药到联合，Dato-DXd在NSCLC治疗领域广泛布局，深入探索其获益人群边界。期待更多研究成果的公布进一步完善了Dato-DXd在NSCLC领域的循证数据，为更多NSCLC患者更多新的治疗方案和生存希望。

专家简介

金时 教授

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

  • 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科病区主任、主任医师、博后合作导师

  • 天津医科大学肺癌研究所博士后

  • 美国MD Anderson Cancer Center访问学者

  • 深圳市高层次医学人才、深圳市龙岗区深龙英才

  • 世界华人医师协会胸部肿瘤专委会委员、青委会秘书长

  • CSCO免疫治疗专委会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青委

  • 中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员

  • 中国医药教育协会肺癌专委会青年委员

  • 国家临床研究中心中国呼吸肿瘤协作组南区常委

  • 广东省基层医药学会肺癌专委会副主委

  • 广东省女医师协会肺癌专委会常委

  • 广东省临医会免疫治疗专委会常委

  • 深圳市医学会免疫治疗专委会常委

  • 深圳市医学会胸部肿瘤MDT专委会常委

  • 获国家自然基金项目资助两项

  • 在Annals of Oncology等期刊发表第一作者SCI文章10余篇，共同作者SCI文章30余篇

  • 获省级科技进步奖五项

参考文献：

[1]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

[2]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[3]郑荣寿,陈茹,韩冰峰,等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231.

[4]Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

[5]Arbour KC, Riely GJ. Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. JAMA. 2019 Aug 27;322(8):764-774.

[6]Ahn M-J, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.

[7]Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.

[8]Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06.

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