在自闭症谱系障碍（ASD）的研究领域，一项具有里程碑意义的日本科学家团队的研究为我们揭示了这一复杂疾病的遗传和表观遗传机制。通过对KMT2C基因功能不全的小鼠模型的研究，科学家们不仅发现了与ASD相关的遗传因素，还展示了药物vafidemstat在治疗ASD相关症状上的潜力。
ASD是一种以重复行为和社交障碍为特征的神经发育疾病。长期以来，科学家们已知遗传因素在ASD的发展中起着重要作用。特别是那些涉及染色质修饰和基因转录的基因，被认为与ASD的发病机制有关。KMT2C基因，作为编码H3K4（组蛋白H3赖氨酸4）甲基转移酶复合体的催化单元，已被证实与自闭症和其他神经发育障碍的发展有关。然而，KMT2C基因功能丧失如何导致这些疾病的分子机制尚不清楚。
为了解决这一知识空白，来自顺天堂大学、理化学研究所和东京大学的日本研究人员在一项发表于《分子精神病学》杂志的基准研究中提供了答案。研究团队开发并分析了一种基因工程小鼠模型（Kmt2c+/fs），该模型具有模拟KMT2C基因功能不全的移码突变。通过各种行为分析，他们观察到突变小鼠展现出较低的社交性、刻板行为、听觉过敏和认知障碍等ASD相关症状。
接下来，研究团队进行了转录组和表观遗传分析，以理解突变小鼠观察到的分子变化的基础。他们的发现令人惊讶：与ASD风险增加相关的基因在这些突变小鼠中表现出更高的表达。研究团队进一步通过染色质免疫沉淀技术，确定了KMT2C与差异表达基因的相互作用位置，揭示了KMT2C基因功能不全可能通过间接影响基因表达导致ASD相关的转录组变化。
此外，为了确定对突变小鼠病理变化贡献更大的细胞类型，研究人员对新生小鼠大脑进行了单细胞RNA测序。他们发现，与ASD风险相关的改变基因主要在未分化的放射状胶质细胞中。然而，并未观察到细胞组成的总体变化，这表明转录组失调并未严重影响细胞命运。
最后，研究人员测试了vafidemstat的效果，这是一种能够改善组蛋白甲基化异常的LSD1（赖氨酸特异性组蛋白去甲基酶1A）的大脑渗透性抑制剂。他们发现vafidemstat改善了突变小鼠的社交缺陷，并通过改变差异表达基因的表达水平至正常水平，展现了卓越的挽救效果。这一发现表明，vafidemstat对突变小鼠是有效的，并且可能有助于恢复正常的转录组状态。
这项发现之所以与众不同，是因为它挑战了普遍持有的认为ASD残疾可能无法治愈的信念，并展示了vafidemstat在改善类似ASD表型方面的疗效。研究结果为未来研究打开了大门，为ASD和其他神经发育障碍的药物治疗奠定了基础。顺天堂大学的Kato教授总结道：“我们的研究表明，类似于vafidemstat的药物可能适用于多种类别的精神障碍。”
亲爱的读者，你对这项关于自闭症遗传触发因素和治疗希望的研究感到好奇吗？你认为这些发现将如何影响我们对ASD的理解？或者你有自己对自闭症治疗的看法和想法吗？欢迎在评论区分享你的想法和见解，让我们一起探讨如何为自闭症患者带来希望和改变。
参考资料：DOI： 10.1038/s41380-024-02479-8
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