胆道系统恶性肿瘤（BTC）是一种高度侵袭性的异质性肿瘤，患者预后极差。在随机、阳性治疗平行对照、双盲、全球性的III期TOPAZ-1研究中，度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨和顺铂，GemCis）方案获得了预期的生存优势，打破了十多年来晚期BTC患者生存不足一年的瓶颈，取得了里程碑式突破。2024年4月18日，胆管癌基金会大会（CCF）上公布了TOPAZ-1研究的最新探索性结果。数据显示，度伐利尤单抗联合化疗较单独化疗，使BTC患者3年总生存（OS）率翻倍，这是迄今为止*同等情况下进行的全球III期试验所报告的最长生存随访结果。为此，我们专门特邀国际著名临床肿瘤学家、该研究的全球科学委员会成员暨中国主要研究者（Leading PI) 一中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授予以点评。
专家简介
- 秦叔逵 教授 -
中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）院长，主任医师，肝胆胰肿瘤首席专家
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会(SITC)和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
长期从事肿瘤内科临床诊治和研究工作，擅长消化系统肿瘤诊疗和研究，系中央保健委员会会诊专家
一骑绝尘，“英”击长空
度伐利尤单抗联合化疗
治疗晚期BTC患者3年OS率翻倍！
TOPAZ-1研究是全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验，已经获得了总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）/客观缓解率（ORR） “三阳”开泰，即全面获益的亮眼成绩。
经过较长时间的随访观察，度伐利尤单抗联合化疗再获新的突破。数据显示，所有患者的中位随访时间为41.3个月，度伐利尤单抗+化疗组的随访时间为42.9个月，安慰剂+化疗组的随访时间为41.8个月。度伐利尤单抗联合化疗的中位OS为12.9个月，而单独化疗为11.3个月。故更新随访数据后，死亡风险比有进一步降低，度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比，死亡风险降低了26%（危险比[HR]为0.74；95%置信区间[CI]为0.63- 0.87）。度伐利尤单抗联合化疗组的3年OS率是单独化疗组的两倍多（14.6% vs. 6.9%）。这是BTC领域Ⅲ期试验所报告的最长生存结果，可以说是取得了革命性的突破！
图1 TOPAZ-1研究的中位OS结果
图2 TOPAZ-1研究的12个月OS率、24个月OS率以及36个月OS率
在安全性方面，度伐利尤单抗联合化疗具有良好的耐受性，且随着随访时间的延长，并没有观察到新的安全性信号。使用度伐利尤单抗联合化疗时，15.4%的患者在使用度伐利尤单抗联合化疗时出现了与治疗相关的严重不良事件，而单独化疗组患者的这一比例为17.3%。更新随访数据后，度伐利尤单抗长期使用并未增加严重不良事件，安全性可控。
表1 TOPAZ-1研究的安全性结果
山重水复，柳暗花明
回顾BTC治疗的挑战与机遇
众所周知，BTC是一类具有高度异质性的消化系统恶性肿瘤，约50%的BTC患者在确诊时已达中晚期，生存期＜1年。临床上仅有10%左右的患者在就诊时拥有手术机会，但是术后1年内的转移复发率高达67%，5年生存率仅为5%～15%1。对于无法切除或转移的BTC，系统治疗是主要的姑息治疗手段。然而，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，近十多年来的一线标准治疗GemCis化疗方案带来的生存获益十分有限，中位OS不足1年，存在巨大的未满足的临床需求，亟待研发新的治疗方案及药物。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种实体瘤的治疗中取得良好的成绩，在晚期BTC中也显示了初步的有效性及较好的耐受性，为晚期BTC的治疗带来了新的曙光。其中，度伐利尤单抗是一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，高选择性地与PD-L1蛋白结合，阻断 PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸，并能解除对免疫反应的抑制。
作为全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得成功的III期临床试验，TOPAZ-1研究开启了BTC免疫治疗的新局面。TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性III期试验，旨在观察评价度伐利尤单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为BTC一线治疗的疗效和安全。该试验的主要终点是OS，而次要终点包括PFS、ORR和安全性。2021年10月，TOPAZ-1研究在中期分析中就达到了OS的主要终点。结果显示，与单独化疗相比，联合用药可将死亡风险降低20%（基于HR 0.80；95% CI，0.66-0.97；统计显著性阈值为0.03时，双侧P=0.021）。此后，该研究相关报道贯穿2022年-2024年的多场学术大会。TOPAZ-1研究作为全球首个免疫联合化疗一线治疗晚期BTC获得阳性结果的III期研究，不仅奠定和确认了免疫检查点抑制剂在BTC治疗中的地位，同时也打破了 GemCis化疗方案多年来稳居标准一线治疗的固有格局。基于TOPAZ-1研究结果，多种国内、外权威临床实践指南一致将度伐利尤单抗+GemCis方案列为最高级别的专家推荐，作为晚期不可切除BTC一线标准治疗方案2-3。2023年11月7日，度伐利尤单抗已经正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌成人患者的一线治疗，成为中国首个获批的胆道癌一线免疫治疗方案，必将为广大的BTC患者带来新的希望和福祉。
此次发布的TOPAZ-1研究更长生存期数据，也是迄今为止在同等情况下进行的全球性随机III期临床试验中报告的最长的生存期随访结果，对BTC患者而言具有里程碑式的重要意义，因为从OS数据上来看，度伐利尤单抗联合化疗患者3年OS率是单独化疗组的两倍多。与之前的分析相比，度伐利尤单抗+化疗的OS获益继续有所改善，HR风险比进一步降低。安全性方面，患者耐受性和依从性较好，不良事件并没有随着用药时间的延长和药物的积累而增加。从而进一步证实了基于度伐利尤单抗的联合治疗作为BTC患者的标准治疗方案带来了长期生存获益。
随着对BTC的深入了解，针对不同人群和亚型BTC患者去制订更为明确的个体化治疗方案，是未来免疫治疗的探索关键。与之相应的是，筛选精准、 合适可靠的免疫治疗及其预测效应生物标记物是目前亟待解决的热点问题。 可以相信随着新药的不断研发、新技术的不断开发和使用以及对BTC生物学特性认识的不断深入，更多的新的突破可能就在不远的将来，值得关注，值得努力，也值得期待。
*截至2024年4月18日
参考文献
1.中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会. 中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）（简要版）. 中国实用外科杂志,2023,43(5):481-491.
2.中国临床肿瘤学会 (CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南2023版
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Biliary Tract Cancers(Version 2.2023)
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