Nature | 饮食——肠道菌群协同决定肥胖相关抗PD-1疗效|t细胞|乳杆菌|代谢物|免疫|肠道菌群

撰文 | 阿童木

温馨提示：文末附编辑部短评。

免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1、PD-L1等免疫抑制信号，使T细胞重新识别并攻击肿瘤，极大地改变了黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤的治疗方式。然而，能够获得持久缓解的肿瘤患者仍然只占一部分。除肿瘤突变负荷、免疫细胞浸润和PD-L1表达等肿瘤自身因素外，饮食、肥胖和肠道菌群等宿主因素，也被认为会影响免疫治疗效果（详见BioArt报道：；）。

其中，一个长期存在但尚未得到充分解释的现象是癌症免疫治疗中的“肥胖悖论”。肥胖通常伴随慢性炎症、代谢紊乱和免疫功能异常，理论上并不利于抗肿瘤免疫；但多项临床研究发现，在部分癌种和患者群体中，较高的身体质量指数（BMI）反而与更好的免疫检查点抑制剂疗效相关【1，2】。由于肥胖同时涉及饮食组成、脂肪积累、激素变化、免疫重塑和菌群失衡，很难判断真正影响疗效的究竟是哪一环节。

近日，麦吉尔大学Daniela F. Quail、Logan A. Walsh和蒙特利尔大学Bertrand Routy团队合作，在Nature在线发表题为Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy 的研究论文。该研究通过12种小鼠饮食模型发现，肥胖相关的抗PD-1疗效并非由体重增加或代谢异常直接决定，而更多依赖饮食对肠道菌群组成及代谢功能的塑造。特定饮食与约氏乳杆菌（L. johnsonii）相互配合，可促进芳香族氨基酸代谢物积累，增强T细胞效应功能并改善抗PD-1治疗反应。

为拆解肥胖、饮食和免疫治疗之间的关系，作者设计了12种组成不同的小鼠饮食，包括低脂、High Fat（HF）、西式、地中海、日式、纯素、美式、生酮饮食，以及不同膳食纤维配方。经过15周喂养，不同饮食使小鼠形成了广泛的体重、脂肪量、糖耐量和胰岛素水平差异。代谢状态升高伴随外周血T细胞减少、单核细胞和中性粒细胞增加，表明肥胖确实会重塑全身免疫环境。但在HKP1肺癌皮下移植模型中，肿瘤体积与体重、脂肪量及综合代谢评分并无显著相关性。

进一步研究发现不同饮食对抗PD-1疗效的影响却十分明显。HF、美式、阿斯巴甜美式和菊粉饮食中的小鼠对治疗较为敏感，而车前子壳、地中海、日式和生酮饮食中的小鼠则缺乏明显应答。更重要的是，抗PD-1疗效与体重、脂肪量、糖耐量、胰岛素或综合代谢评分均无显著相关性。这说明，高BMI可能只是某些饮食相关生物学状态的外在表现，而不是改善免疫治疗的直接原因。不同致肥胖饮食即使引起相似的体重增加，也可能产生完全不同的治疗结果；与此同时，菊粉饮食并未引起明显肥胖，却仍然能够增强抗PD-1疗效。

16S rRNA测序显示，饮食显著改变肠道微生物组成。抗PD-1应答饮食中乳杆菌科和乳杆菌属相对富集，而非应答饮食则更多富集拟杆菌科和萨特氏菌科。与此相对应，应答组肿瘤中T细胞比例更高，非应答组则积累更多中性粒细胞，以及PD-1+Ki-67−的非增殖性T细胞。纵向分析进一步发现，饮食干预约3周后，肠道菌群结构已经基本稳定，早于明显的体重增加。仅经过3周饮食干预，HF饮食和车前子壳饮食之间的抗PD-1应答差异便已出现，并可在肺癌和黑色素瘤模型中重现。这提示饮食对免疫治疗的影响可以发生在肥胖形成之前。

在饮食切换实验中，作者在首次抗PD-1治疗前48小时，将小鼠由非应答的车前子壳饮食切换至HF饮食，随后即可改善其治疗反应；反向切换则削弱疗效。换食48小时后，粪便中的乳杆菌属已经增加，拟杆菌属减少，同时肿瘤内T细胞产生IFNγ和TNF的能力增强。

粪菌移植实验进一步显示，饮食环境能够重塑外源菌群。接受非应答供体菌群的小鼠，如果持续摄入HF饮食，仍可对抗PD-1产生应答，其菌群也逐渐偏离供体并转向HF饮食塑造的结构。不过，抗生素处理后仅给予HF饮食、而不进行菌群移植，并不能获得相同效果，说明饮食并非脱离菌群独立起效，而是改变了移入菌群的定植和功能。

宏基因组测序将约氏乳杆菌鉴定为致肥胖应答饮食中显著富集的菌种之一。在无菌小鼠中，约氏乳杆菌与HF饮食结合可明显增强抗PD-1疗效；在抗生素处理的常规小鼠中补充该菌，也产生了强烈的治疗反应。但这种作用高度依赖饮食背景。约氏乳杆菌与非应答的车前子壳饮食组合，或者HF饮食与非应答相关菌株组合，都只能产生部分疗效。由此可见，决定治疗效果的并不是某一种细菌单独存在，而是菌株与饮食环境之间的协同。

代谢组学分析显示，抗PD-1应答饮食中芳香族氨基酸代谢显著增强，主要涉及色氨酸和酪氨酸来源的代谢物。作者首先关注吲哚乳酸，但该代谢物在约氏乳杆菌单菌定植小鼠中未被检测到，因此无法解释该菌与HF饮食的协同效应。相比之下，脱氨基酪氨酸（DAT）在约氏乳杆菌定植并摄入HF饮食的小鼠中明显升高。体外实验显示，DAT能够增强CD8+ T细胞产生IFNγ和TNF；在体内补充DAT，则足以使原本不响应抗PD-1的车前子壳饮食模型重新获得治疗敏感性。因此，酪氨酸衍生的微生物苯丙酸通路是连接饮食与ICI疗效的关键。

最后，作者分析了53名接受ICI治疗的非小细胞肺癌患者。与非应答者相比，应答者血浆中吲哚乳酸和DAT相关苯丙酸代谢物升高。来自高BMI供者的粪菌移植，也比低BMI供者更容易使小鼠产生抗PD-1应答。这些结果与小鼠实验方向一致，支持以DAT相关苯丙酸为代表的芳香族氨基酸代谢影响了免疫治疗反应。

综上所述，本研究利用12种饮食构建不同肥胖和代谢表型，发现抗PD-1疗效与体重、脂肪量及代谢异常缺乏直接相关性，而主要取决于饮食-肠道菌群轴。特定致肥胖饮食可富集约氏乳杆菌，并促进酪氨酸来源的脱氨基酪氨酸等芳香族氨基酸代谢物生成，从而增强T细胞效应功能。换食、粪菌移植、单菌定植和代谢物补充进一步证明，饮食与菌群的协同作用能够重塑免疫治疗反应。

编辑部短评：

这项研究真正推进的，并不是再次证明“肥胖患者可能更受益于免疫治疗”，而是把这一含混的流行病学现象拆解为饮食、菌群功能与代谢物共同作用的宿主生态问题。其中有两处机制仍值得追问。

第一，作者将约氏乳杆菌、DAT与抗PD-1增敏串联为核心机制，但这条因果链尚未真正闭合。在无菌单定植体系中，其他菌群成员的作用可以基本排除，但DAT究竟由约氏乳杆菌直接合成，还是由该菌改变宿主对膳食底物的代谢后间接积累，仍不清楚。DAT并非该菌的典型代谢产物，体外培养中也仅轻度升高。缺少同位素示踪、关键代谢酶鉴定和菌株遗传学干预，就很难将“菌株存在时DAT升高”解释为明确的生物合成关系。

第二，论文以饮食—菌群协同解释ICI疗效差异，但数据提示这一机制并不统一。菊粉饮食在乳杆菌属较低、双歧杆菌富集的情况下仍能增强疗效；生酮饮食的短期肿瘤效应又未被广谱抗生素明显改变。不同饮食可能通过菌群代谢、宿主营养感知或免疫调控等不同路径汇聚到T细胞功能。因此，“饮食—菌群协同”更像一个总体框架，而不是已经建立的统一机制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10750-x

制版人：十一

参考文献

1. Cortellini, A. et al. A multicenter study of body mass index in cancer patients treated with anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors: when overweight becomes favorable.J. Immunother. Cancer7, 57 (2019).

2. Wang, Z. et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.Nat. Med.25, 141–151 (2019).

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（*排名不分先后）