Cell子刊：林东昕/郑健/王力勤团队揭示QDPR缺陷导致胰腺癌免疫抑制|免疫|林东昕|王力勤|肿瘤细胞|胰脏癌|胰腺癌|郑健|靶向化疗药物

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），对免疫检查点阻断（ICB）治疗（例如抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治疗）耐药。髓源性抑制细胞（MDSC）在诱导免疫抑制中发挥关键作用，并导致包括PDAC在内的癌症的ICB耐药。揭示ICB的免疫抑制机制，将为提高ICB的治疗效果提供新策略。

代谢重编程是肿瘤的标志，赋予肿瘤细胞将肿瘤微环境（TME）重塑为免疫抑制状态的能力。生物蝶呤（Biopterin）代谢涉及代谢产物的合成和转化，主要包括墨蝶呤、BH4、qBH2和BH2。近年来的研究发现生物蝶呤代谢与肿瘤发生有关，此外，T细胞中的代谢产物BH4和墨蝶呤已被证实可促进T细胞增殖，提示了生物蝶呤代谢在肿瘤免疫中发挥重要作用。然而，肿瘤细胞的生物蝶呤代谢是否会被劫持，从而重塑肿瘤免疫微环境尚不清楚。

2024年4月19日，中山大学肿瘤防治中心、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室林东昕、郑健、王力勤研究团队在Cell Metabolism期刊发表了题为：QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer 的研究论文。

该研究发现，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，醌二氢喋呤还原酶（QDPR）缺陷导致胰腺癌的免疫抑制。QDPR缺陷通过生物蝶呤代谢途径导致对免疫检查点阻断（ICB）疗法的耐药，QDPR表达水平可作为PDAC中ICB疗法的预测生物标志物，补充BH4可使QDPR缺陷的PDAC模型对ICB疗法敏感。

在生物蝶呤代谢途径中，醌二氢蝶啶还原酶（QDPR）主要催化qBH2转化为BH4。现有研究表明，QDPR可以对抗肿瘤细胞中四氢叶酸的氧化，同时保留细胞内叶酸浓度。然而，QDPR在肿瘤中的表达模式、对肿瘤预后的意义、与肿瘤免疫原性的相关性以及对BH4/BH2的影响尚未阐明。

在这项研究中，研究团队证实了肿瘤细胞劫持生物蝶呤代谢与肿瘤免疫在胰腺导管腺癌（PDAC）中的相互作用，并提出QDPR作为ICB的生物标志物，补充BH4可以克服QDPR缺乏的PDAC对ICB的耐药性。

具体来说，该研究发现，在PDAC中，调节生物蝶呤代谢的关键酶醌二氢蝶呤还原酶（QDPR）的缺乏会导致代谢物BH2的积累，并降低BH4/BH2的比值。BH4/BH2比值降低导致活性氧（ROS）生成增加，CXCL1启动子区H3K27me3减少。因此，髓系来源的抑制细胞通过CXCR2募集到肿瘤微环境中，导致对ICB治疗的耐药。进一步研究显示，在QDPR缺陷的PDAC中，补充BH4能够恢复BH4/BH2比值，增强抗肿瘤免疫，并克服ICB耐药性。QDPR低表达的肿瘤对ICB治疗的反应性降低。