撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
老年人群（尤其是女性）易发生认知功能障碍，这是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的危险因素。在这些个体中，认知功能受损通过病理表型表现出来，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结形成、神经元丢失、突触缺陷和神经营养衰竭。尽管有这些明确的特征，衰老相关认知障碍的确切致病机制仍不明确。
最近的研究表明，胆汁酸（bile acid，BA）的变化与年龄相关认知障碍有关。对阿尔茨海默病和帕金森病的研究表明，血清非结合型原发性胆汁酸（UPBA），例如胆酸和鹅去氧胆酸水平的降低，以及结合型原发性胆汁酸代谢物甘氨鹅去氧胆酸水平的升高，与认知功能下降症状的严重程度密切相关。
还有研究显示，在胃肠道腔内产生继发性胆汁酸的肠道菌群发生了与年龄相关的变化。这些变化显著影响体内循环和脑内胆汁酸的水平。此外，某些血清胆汁酸代谢物与脑脊液总tau蛋白水平升高之间存在显著相关性，尤其是细菌来源的次级胆汁酸水平升高。胆汁酸可通过特定的胆汁酸转运蛋白或通过血脑屏障的被动扩散在外周和脑之间进行通信。
尽管胆汁酸受体在神经元和胶质细胞中广泛表达，但某些胆汁酸（例如熊去氧胆酸和牛磺酸熊去氧胆酸）通过减轻神经炎症、凋亡或内质网应激表现出神经保护特性。相反，去氧胆酸、石胆酸等细胞毒性胆汁酸的积累可破坏细胞膜，促进活性氧的产生，诱导内质网应激，导致线粒体功能障碍，这些过程最终会导致肝细胞的凋亡或坏死。尽管有这些见解，但我们仍未完全了解胆汁酸随年龄变化的方式，以及这些变化是否在认知功能下降中发挥作用。
2024年5月1日，上海交通大学附属第六人民医院贾伟团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Increased intestinal bile acid absorption contributes to age-related cognitive impairment 的研究论文。
该研究表明，肠道胆汁酸吸收增加导致与年龄相关认知障碍，而抑制肠道胆汁酸吸收可减轻认知障碍，使衰老小鼠的血清结合初级胆汁酸（CPBA）和氨水平正常化。这些发现凸显了以肠道胆汁酸吸收为靶标作为年龄相关认知障碍治疗策略的潜力。
贾伟团队之前的研究证明了通过顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）增强结合型胆汁酸的肠道吸收，导致氨水平升高，加重肝衰竭患者和啮齿类动物的神经毒性作用。
结合型胆汁酸尤其是牛磺胆酸具有较高的溶解度，在维持肠腔酸性pH平衡中发挥重要作用。肠道吸收增加导致这一平衡被打破，可能导致在pH升高的管腔环境中过度生成神经毒性氨。基于团队之前的研究结果，该研究旨在阐明胆汁酸驱动的年龄相关认知障碍的致病机制。
在这项研究中，研究团队观察到血清结合初级胆汁酸（CPBA）和氨在老年人、轻度认知障碍、阿尔茨海默病和老龄啮齿类动物中升高，且在女性/雌性中变化更明显。这些变化与啮齿类动物回肠顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）表达增加、海马突触缺失、脑CPBA和氨水平升高相关。
体外实验证实，CPBA、牛磺胆酸和氨可引起突触丢失。在啮齿类动物中，使用ASBT激活剂或抑制剂来控制肠道胆汁酸的转运，可对大脑CPBA和氨水平产生影响，并可导致认知功能下降。此外，肠道胆汁酸螯合剂消胆胺可以减轻衰老小鼠的认知障碍，使CPBA和氨恢复正常。
总的来说，这些发现强调了靶向肠道胆汁酸吸收作为年龄相关认知障碍治疗策略的潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00233-7
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