导读
近日，比利时布鲁塞尔自由大学Gwilherm Evano与重庆大学蓝宇课题组报道了一种铑催化苯胺与芳基碘化物的直接邻位芳基化反应，该反应依赖于易得的氨基膦（aminophosphines）作为无痕导向基团。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性以及高收率，并且具有完全的区域选择性。此外，芳基溴化物和三氟甲磺酸酯，也是合适的底物，并且该策略还可扩展到二芳基化反应。机理研究揭示了氨基膦的关键和独特作用，其不仅是铑催化剂的底物，还是铑催化剂的配体。文章链接DOI：10.1002/anie.202403553
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文
邻芳基苯胺骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子、药物和农业化学品中， 如Ismine 、 Dihydronitidine 、 Fluxapyroxad 、 Boscalid 、 Revefenacin 等（ Figure 1A ）。迄今为止，苯胺的直接邻位芳基化（ Figure 1B-B2 ）避免了使用预官能团化苯胺（ Figure 1B-B1 ），但其主要依赖于芳基重氮鎓或二芳基碘鎓盐和芳炔前体，并且存在区域选择性低的弊端。此外，利用芳基卤化物直接进行邻位芳基化反应是另一种极具吸引力的策略（ Figure 1B-B3 ），但该反应需使用强碱，从而限制了官能团的相容性，并且也存在区域选择性的问题。为了解决上述的问题，利用导向基团辅助的邻位芳基化反应，可实现高度的区域选择性（ Figure 1B-B4 ）。然而，大多数导向邻位芳基化反应常存在芳基化试剂有限，并存在副反应多等问题。近日，比利时布鲁塞尔自由大学 Gwilherm Evano与 重庆大学蓝宇课题组利用氨基膦作为无痕导向基团，实现了铑催化苯胺与芳基碘化物的直接邻位芳基化反应（ Figure 1C ）。 化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。
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首先，作者以含有氨基膦的苯胺（由氯膦与胺制备）1与4-碘代苯甲醚2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Figure 2）。当使用苯胺的氮上含有-PPh2取代的1a为底物，以[Rh(COD)Cl]2（5 mol %）作为催化剂，K2CO3（2.0 equiv.）作为碱，在甲苯溶剂中110 oC反应20 h后，在4 M盐酸溶液中继续室温搅拌5 min，可以82%的分离收率得到邻芳基化苯胺产物3a。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对芳基碘底物范围进行了扩展（Figure 3）。研究表明，一系列不同电性取代的芳基碘以及杂芳基碘，均可顺利反应，获得相应的产物3b-3x，收率为38-89%。值得注意的是，该反应具有出色的官能团兼容性，一系列活性的基团均与体系兼容，如卤素、羰基、烷氧羰基、醚、硫醚等。同时，由于空间位阻导致2-碘甲苯的收率偏低，如3g（38%收率）。此外，除了芳基碘化物，对溴苯甲醚与p-triflyloxy-苯甲醚，也是合适的底物，如3a（42%收率）和3p（76%收率）。
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其次，作者对氨基膦底物范围进行了扩展（Figure 4）。研究表明，电中性（3e，3y）、富电子（3z-3ac）和缺电子（3ad-3ag）取代的氨基膦，均可顺利进行芳基化反应，收率为27-88%。其中，由于“邻位效应”导致产物3ab的收率偏低。同时，N-苄基保护的氨基膦，可以52%的收率得到产物3ah。四氢喹啉衍生物，也可以84%的收率得到产物3al。
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同时，作者还对非对称二芳基胺的底物范围进行了扩展（Figure 5）。研究表明，芳基化均在最缺电子的芳基上进行，表明最酸性的C(sp2)-H键优先被活化。事实上，苯甲腈环在苯基（5a）或苯甲醚（5c）环上以完全区域选择性进行芳基化，收率分别为51%和43%。而在苯甲醚和苯环同时存在的情况下，芳基化优先在苯环上进行，导致形成混合产物5b和5b’，比例为31:69，收率为69%。
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此外，该策略还可用于一些复杂分子的后期衍生化（Figure 6）。研究表明，受保护的碘代苯丙氨酸（3aj）、雌酮衍生的芳基碘化物（3ak）和雌酮衍生的氨基膦（3al），均可顺利进行反应，收率为47-58%。同时，雌酮衍生的氨基膦和芳基碘化物，也可直接进行偶联，可以43%的收率得到产物3am。
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同时，通过对条件的优化，N-甲基苯胺也可直接进行邻,邻-二芳基化反应，获得相应的产物6a-6d，收率为62-72%（Figure 7）。
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紧接着，作者对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 1）。首先，作者制备了可分离的单体铑(I)氨基膦配合物[Rh]Ia（Scheme 1a）。同时，[Rh]Ia与2b仅在加入1a的情况下，可以55%的收率得到产物3b（Scheme 1b）。因此，氨基膦的这种独特而显著的影响表明，它不仅作为铑催化剂的底物，而且作为配体。这种配体的性质对芳基化的成功也至关重要，因为发现其他配体（如三苯基膦）不起作用。此外，单体铑(I)氨基膦配合物[Rh]Ia在完全相同的条件下，也可催化1a与碘苯2b的芳基化反应，可以45%的分离收率得到产物3b（Scheme 1c）。
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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了三种可能的催化循环过程（Scheme 2）。首先，氨基膦1与[Rh(COD)Cl]2配位，生成单体铑(I)氨基膦配合物[Rh]I。在1与K2CO3存在下，[Rh]I进行解离、配体交换和配位，生成低价铑(I)配合物[Rh]II。其次，涉及邻位C-H活化或氧化加成，存在三种可能的途径。在path A中，配合物[Rh]II经协同金属化去质子化（CMD）型C-H活化，生成配合物[Rh]III。配合物[Rh]III与芳基碘化物2经氧化加成，生成铑(III)中间体[Rh]IV。中间体[Rh]IV经还原消除后，生成中间体[Rh]V。中间体[Rh]V与氨基膦1经配体交换以及酸性处理，生成邻位芳基化产物并再生活性催化剂[Rh]II，从而结束催化循环。在path B中，配合物[Rh]II与氨基膦1经氧化加成，生成氢化铑(III)中间体[Rh]VI。中间体[Rh]VI经还原消除后，生成中间体[Rh]VII。中间体[Rh]VII与芳基碘化物2经氧化加成，生成铑(III)中间体[Rh]IV，然后与path A相一致。在path C中，配合物[Rh]II与芳基碘化物2经氧化加成，生成铑(III)中间体[Rh]VIII。中间体[Rh]VIII经协同金属化去质子化（CMD）型C-H活化，生成铑(III)中间体[Rh]IV，然后与path A相一致。
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最后，重庆大学蓝宇课题组对上述铑催化苯胺的邻位芳基化的三种可能途径进行了相关的理论计算研究（Figure 8）。
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氘代实验结果表明，在path A中，在氨基膦基团存在下，配位的碳酸钾协助CMD型C-H活化是可逆的（Scheme 3a）。同时， C-I键氧化加成总活化自由能最高，解释了当从氨基膦1a及其全氘代类似物1aD5开始时观察到的选择性的缺失（Scheme 3b）。
总结
比利时布鲁塞尔自由大学Gwilherm Evano与重庆大学蓝宇课题组报道了一种铑催化苯胺与芳基碘化物的直接邻位芳基化反应，该反应利用易得的氨基膦作为无痕导向基团，具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性等特点。其次，该反应均以高收率得到相应的邻芳基化苯胺，没有任何竞争性二芳基化，并且具有完全的区域选择性，并且该策略还可以扩展到使用过量的芳基碘化物进行二芳基化反应。机理研究表明，氨基膦不仅作为铑催化剂的底物，而且还作为反应的配体。
文献详情：
Rhodium-Catalyzed Direct ortho-Arylation of Anilines.
Clément Jacob, Julien Annibaletto, Ju Peng, Ruopeng Bai, Bert Maes, Yu Lan*, Gwilherm Evano
Angew. Chem. Int. Ed.2024
https://doi.org/10.1002/anie.202403553
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