神经退行性疾病（NDs）是一种与蛋白质沉积相关、神经元逐渐丢失所致的疾病，且疾病情况随着时间的推移而恶化，大脑和周围器官会发生物理化学性质的改变，出现功能障碍。阿尔茨海默病（AD）是一种最常见ND，其潜伏期较长。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是主要治疗AD的选择，但药物在临床治疗中效果较差。除主要疗法外，临床上也强调使用抗氧化剂/抗炎剂进行辅助治疗。植物多酚是一类重要的抗氧化剂，有望用于防治AD，但是其生物利用度较差，对其应用造成一定的限制。纳米颗粒（NPs）介导的递送系统能有效地保护植物多酚，进而作用于靶向部位，发挥抗氧化应激以及抗炎等作用。苏州大学苏州医学院的郭慧、李云虹*，苏州市疾病预防控制中心的蒋建荣等人对目前用于防治AD的常见植物多酚及其纳米递送的研究进展进行阐述，为纳米递送植物多酚防治AD提供参考。
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植物多酚对AD的防治作用及其机制
植物多酚是一种安全性高的生物活性物质，具有抗氧化、抗炎等多种神经保护作用（图2）。有研究表明膳食多酚能够调节AGEs-RAGE轴和微生物群-肠-脑轴，从而预防NDs。植物多酚具有神经保护作用，在AD防治上具有较大的潜力。
近年来，为提高植物多酚生物利用度，纳米技术的应用逐渐广泛，在纳米递送系统中比较常见的多酚种类为槲皮素（QT）、姜黄素（Cur）、白藜芦醇（Res）、花青素（An）和原花青素（PCs），本综述着重介绍这5种植物多酚及其纳米复合物对AD的防治作用。
1.1槲皮素
QT是一种类黄酮，广泛分布于植物中，特别是水果与蔬菜。洋葱、芦笋、生菜、苹果中含有相对较高浓度的QT。QT有利于机体健康，具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗感染作用。目前QT对于AD的防治作用已在体外和体内模型中进行了广泛研究。
QT能够抑制活性氧（ROS）产生，改善线粒体功能障碍。QT的化学结构存在两种具有抗氧化活性的基团，分别是苯环中的儿茶酚基团和位于C3位置的—OH基团，具有清除自由基的功能。线粒体是ROS产生的主要部位，线粒体功能障碍致使ROS过量产生并且导致ATP耗竭，无法为神经细胞提供能量，难以维持神经细胞稳态，最终神经细胞死亡。
此外，QT能够通过抑制Janus激酶2（JAK2）-信号传导与转录激活蛋白3（STAT3）信号通路和维持胆碱能活性，预防Aβ神经毒性。QT能够通过抑制JAK-STAT信号通路对神经变性起到一定的保护作用。
1.2姜黄素
姜黄是一种常见的食品香料与着色剂，在中国和印度有着悠久的使用历史，Cur来源于姜黄的根茎。Cur具有抗真菌、抗病毒、抗炎和抗氧化等作用，体内研究表明，Cur能够治疗多种疾病，如糖尿病、肥胖、神经系统疾病和肿瘤。 研究表明，Cur能够防止A β 聚集与Tau蛋白过度磷酸化。
1.3白藜芦醇
Res在浆果、坚果和红酒中含量较高，具有抗炎、抗癌、抗衰老、抗氧化和神经保护作用。Res对BBB具有保护作用，并且能够防止Aβ聚集，还能在神经系统中发挥抗炎作用。
沉默信息调节因子1（SIRT1）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-依赖性酶，与细胞凋亡、代谢、衰老、增殖以及炎症反应有关，Res是SIRT1的间接激活剂，其神经保护作用机制与SIRT1密切相关，SIRT1能够减少Aβ分泌与聚集。ROCK1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够抑制APP的非淀粉样蛋白生成途径。SIRT1能够抑制ROCK1的表达。
1.4花青素
An是一种类黄酮，在自然界中广泛存在，尤其在花卉、浆果和植物叶子中含量丰富。An具有抗菌、抗氧化和抗炎等特性，对许多慢性疾病（NDs、心血管疾病、肥胖、代谢性疾病、癌症）能起到防治作用。An能够调节多种信号通路改善细胞氧化应激、抑制细胞凋亡与神经炎症反应，还能通过调节肠道菌群起到神经保护作用；An能够调节p-PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，激活下游内源性抗氧化信号通路Nrf2和HO-1信号通路（Nrf2/HO-1），从而减弱Aβ低聚物引起的ROS水平升高与氧化应激，还能抑制细胞凋亡与神经变性。Aβ 1-42 会导致神经细胞内Ca 2＋ 稳态失调，促进神经细胞凋亡标志物（Bax、细胞色素c、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（caspase-9）和caspase-3）的产生，加剧AD的发展进程。
1.5 原花青素
PCs是由不同数量的表儿茶素或儿茶素结合而成的一种多酚化合物，具有抗氧化、抗炎症、抗癌等作用。大量研究表明莲房原花青素（LSPC）对AD具有防治作用，它能够减少APP/PS1老年AD小鼠海马和皮质的Aβ沉积，增加SIRT1、脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白的表达以及促进海马区环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，从而改善小鼠空间学习和记忆能力。许多研究指出，葡萄籽PCs提取物也能预防AD，它可通过介导肠道菌群，抑制Aβ寡聚体形成。
上述QT、Cur、Res、An和PCs的病理模型及作用机制见表1。
植物多酚在防治AD方面应用较为广泛，但由于诸多因素，如植物多酚稳定性较低、机体对植物多酚的吸收能力较差、植物多酚在机体内代谢率较高并且排泄速度较快等，导致植物多酚生物利用度低；BBB会高效阻断大多数大的极性分子进入中枢神经系统。以上原因在一定程度上限制植物多酚在神经保护方面的作用以及临床上的应用，因此可对植物多酚的应用方法进行改善。
NPs尺寸较小，通常在1～100 nm范围内，NPs能够改善药代动力学，在纳米材料递送药物系统中，药物与NPs形成的聚合体稳定性较好，可降低外界或机体内环境（包括温度、pH值、酶类或其他因素）对于药物的影响，并且能更加准确地将药物透过BBB，传递到特定的分子靶点和作用位点，另外靶向传递药物的过程中可以减缓药物的释放速度，减少副作用的产生。并且NPs具有极高的安全性与良好的生物相容性，因此被逐渐应用于植物多酚的递送。通过将植物多酚加载到NPs中，提高它们的生物利用度，实现活性物质的保护作用和靶向释放。
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纳米递送植物多酚防治AD的作用及其机制
纳米材料在食品行业以及医疗领域的应用逐渐广泛，被应用于诊断和治疗NDs以及其他多种疾病。许多研究者将NPs运用于肿瘤成像以及靶向药物传递，目前NDs药物靶向递送主要应用纳米技术，以无机纳米、聚合纳米、磁性纳米和碳纳米等为材料。图3为常见的纳米载体形式，递送植物多酚的纳米载体形式包括脂质体、磷脂复合物、纳米体、基于蛋白质的NPs、胶束、乳液和金属NPs等。
2.1 纳米递送Cur
Cur能够防止Aβ聚集以及Tau蛋白过度磷酸化，还具有抗炎作用与金属螯合能力，但由于代谢速度快以及溶解度低，导致其生物利用度较低。为了提高生物利用度，许多研究使用各种络合剂，包括环糊精、磷脂、明胶、多糖和蛋白质等物质，以及将Cur封装在可进行生物降解的纳米材料中。NPs封装不仅可以增强Cur的溶解度，还可以延长其在体内的循环和脑内的作用时长。
CurNPs具有抗Aβ聚集以及减轻神经炎症作用。Aβ低聚物和多聚体可以通过与RAGE反应，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎细胞因子，诱导神经元凋亡。 Cur与Cur-LNC能够通过上调BDNF磷酸化水平，从而激活Akt/GSK-3β信号通路实现神经保护作用。
2.2 纳米递送Res
Res具有神经保护作用，但由于Res的溶解度较差、光敏性差、生物半衰期短、代谢和消除速度快，导致其生物利用度低，难以发挥有益作用。近年来，许多Res复合纳米材料陆续被开发。
Res硒纳米颗粒（SeNPs）具有抑制Aβ聚集与减少ROS生成的特性。硒（Se）是维持大脑功能所必需的微量营养素，对人体健康具有积极作用。SeNPs具有安全性高、稳定性好的优点，并且SeNPs具有抗氧化作用。Yang Licong等将Res与SeNPs结合形成Res@SeNPs，Res与SeNPs均具有抗氧化作用，并存在协同关系；Res@SeNPs能够与Aβ 42 结合阻断金属离子在Aβ上的结合位点，从而减少金属离子诱导的Aβ 42 聚集以及ROS产生。
Res NPs还具有良好的抗炎作用。 线粒体功能障碍也是AD的重要病理因素，神经元线粒体也可作为AD治疗靶点。
2.3 纳米递送QT
尽管QT具有广泛的药理学特性，但其溶解度低、吸收不良和代谢快速，造成QT生物利用度低，限制其在AD防治中的应用。
QT具有抑制Aβ聚集、改善神经炎症以及改善神经细胞活力作用，并且能够改善AD小鼠的认知障碍。
2.4 纳米递送An
从浆果中提取的An能够改善认知缺陷，减轻与年龄相关的氧化应激。
2.5 纳米递送PCs
PCs具有很强的抗氧化作用，被广泛用于AD的防治。
综上所述，纳米载体递送植物多酚具有多种优势且能有效发挥拮抗AD作用，例如抗炎作用、抑制Aβ生成与沉积，具体机制及信号通路见图4。另外，表2中列举了纳米载体递送QT、Cur、Res、An和PCs的聚合体形式、病理模型、对照组及作用机制。
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结语
除本文所提及的植物多酚种类外，还有许多其他种类的植物多酚具有多种保护神经作用，例如阿魏酸、绿原酸、柚皮素、芹菜素等物质。目前常用于植物多酚递送的载体形式为脂质体，脂质体是纳米或微米大小的封闭球形囊泡，由单层或双层磷脂或胆固醇组成，具有疏水性尾巴、亲水头，可以保护植物多酚的稳定性，将其输送到大脑中。脂质体具有良好的生物安全性，稳定性高、生物降解性好，对BBB的通透性高、循环时间长和避免免疫效应产生等特性。但脂质体植物多酚递送系统的主要限制是植物多酚负载量和包封率低，如何有效提高脂质体包封率和载药量是亟待解决的问题。Arora等使用表面修饰脂质体对ApoE2编码质粒DNA进行有效脑靶向递送治疗AD。谷胱甘肽聚乙二醇化脂质体可增强大脑中淀粉样蛋白靶向抗体片段穿过BBB进入大脑。另外，还可以在脂质体表面与慢病毒进行共价结合，形成仿生纳米材料，目前已经报道许多RVG肽修饰的纳米载体。因此，新型仿生纳米材料可能会成为未来研发的趋势。
在AD治疗中，纳米载体植物多酚系统具有抗Aβ聚集以及防止Tau蛋白过度磷酸化作用。另外，它还能通过减轻神经炎症，减少ROS生成，改善细胞氧化应激，进而起到改善AD症状的作用；部分纳米载体植物多酚递送系统还表现出改善肠道菌群失调的作用。纳米载体递送植物多酚系统抗AD机制主要取决于植物多酚的神经保护作用，纳米载体主要用于改善BBB通透性，但部分经修饰的纳米载体也具有一定抗AD作用。当前，纳米载体递送还有许多亟待解决的问题，例如应用的植物多酚种类以及载体形式缺乏多样性，以及如何准确确定跨越BBB的NPs过渡时间和定位靶向。同时，对负载在NPs中植物多酚生物活性和生物稳定性进行评估也十分重要，对含有重金属NPs的安全性检测也至关重要。因此，使用纳米载体递送植物多酚用于防治AD的未来研究应侧重于纳米材料的安全性以及以及药代动力学优化。若条件允许，除体内实验与体外实验外，在临床试验中也应重点评估NPs的安全性和有效性。
作者介绍
通信作者：
李云虹，博士，苏州大学苏州医学院公共卫生学院，讲师，硕士研究生导师。2012年毕业于南昌大学生命科学与食品工程学院，获学士学位；2015年毕业于江苏大学食品与生物工程学院，获硕士学位；2019年毕业于浙江大学生物系统工程与食品科学学院，获博士学位。主要从事食品营养学、天然产物与功能性食品等方向的研究工作。主持国家自然科学基金青年基金1 项，省重点实验室开放课题2 项，横向课题2 项，苏州大学教学改革项目1 项。参与广东省科学技术厅重点领域研发计划项目1 项，国家自然科学基金面上项目3 项。在《Carbohydrate Polymers》、《International Journal of Biological Macromolecules》、《Journal of Agricultural and Food Chemistry》、《Life Sciences》等国内外学术期刊发表学术论文30 余篇。）
第一作者：
郭 慧硕士研究生
苏州大学苏州医学院 公共卫生学院
教育经历：
2018.9-2022.6，成都中医药大学，食品卫生与营养学，本科；
2022.9-至今，苏州大学，公共卫生与预防医学，硕士。
研究方向：
植物多酚对神经退行性疾病的防治作用。
科研经历：
参与国家自然科学基金青年基金1 项，横向课题1 项。
本文《纳米递送植物多酚防治阿尔茨海默病的研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷2期315-324页. 作者：郭慧，蒋建荣，梁燕子，蒋梦真，张琳，周珏，钟浩，李云虹. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230616-142. 点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
为进一步促进未来食品科学的发展，全面践行“大食物观”的指导思想，持续提升食品科技创新和战略安全。由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，北京工商大学食品与健康学院、北京联合大学生物化学工程学院、西华大学食品与生物工程学院、大连民族大学生命科学学院、齐齐哈尔大学食品与生物工程学院、河北科技大学食品与生物学院共同主办， 登赫（上海）生命科学有限公司、北京盈盛恒泰科技有限责任公司、古井集团、嘉必优生物技术（武汉）股份有限公司、北京三元食品股份有限公司赞助 的“第一届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于 2024年5月16-17日 在 中国 北京 召开。
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