马飞教授：优化PAM通路抑制剂治疗选择，推动ER+/HER2-乳腺癌精准诊疗进程

*仅供医学专业人士阅读参考

精准诊疗时代，优化PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗选择，为乳腺癌患者带来更大获益。

PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路是乳腺癌中最常激活的通路之一，在乳腺癌发生发展中发挥重要作用。大约50%的ER阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌中观察到该信号通路的基因突变，与内分泌以及CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关。近年来，针对该信号通路中关键分子的靶向治疗研究取得了飞速发展，但随着相关药物的逐渐问世，临床实践中也暴露出一系列亟待解决的问题。

2024年《Lancet Oncology》期刊杂志发表的一篇《针对ER阳性晚期乳腺癌中PAM信号通路的最佳靶向治疗》[1]综述针对PAM信号通路及其相关抑制剂的最新研究进展、最佳用药选择、未来探索方向等问题进行了详细阐述。与此同时，《PAM信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》2024版更新也正式启动，其更新将为PAM信号通路抑制剂在ER+/HER2-晚期乳腺癌诊疗领域的应用提供重要指导。据此，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授深入解读相关内容，为优化PAM信号通路抑制剂治疗选择提供重要参考，现将内容梳理如下，以飨读者。

PAM信号通路在乳腺癌发生发展以及治疗耐药中的重要作用

PAM信号通路是细胞正常生长、增殖、代谢和存活的关键调节因子，PI3K、AKT和mTOR是该通路上主要的信号节点（图1）。在活性方面，PI3K与AKT之间的关联较之于mTOR更为紧密，而mTOR除了PI3K-AKT途径之外，还可以受到多种信号通路的调节（图2）。

图1. PAM信号通路

当GF结合RTK并使得PI3K被激活后，PI3K会催化PIP2磷酸化为PIP3。PTEN是PI3K信号转导的主要负调控因子，通过将PIP3去磷酸化为PIP2来调节PI3K信号。AKT与PIP3结合，并被募集到质膜上，使PDK1磷酸化AKT激酶结构域的Thr308 位点。为了完全激活AKT，还需要mTORC2磷酸化AKT调节结构域的Ser473位点进行第二次激活。AKT通过磷酸化TSC1和TSC2，抑制它们的功能，从而减少它们对RHEB的抑制作用，导致RHEB的活性增加，从而激活mTORC1。GF=生长因子。RTK=受体酪氨酸激酶。

图2. mTORC1可以受到多种信号通路的调节

通过基因或者非基因激活方式导致的PAM信号通路激活在乳腺癌原发性或继发性治疗耐药中发挥着重要作用。对于CDK4/6抑制剂经治患者，PAM信号通路中关键分子的突变是其耐药基因，这部分患者使用PAM通路抑制剂的疗效或优于其他疗法，有待对临床数据的更深探索。

基因激活：35%-40%的ER+/HER2-乳腺癌中可观察到PIK3CA（编码p110α）突变。大多数PIK3CA突变出现在原发性肿瘤和后续复发过程中，但也有少数PIK3CA突变是通过既往内分泌和CDK4/6抑制剂治疗获得。

在5%-10%的乳腺癌中可观察到PTEN功能缺失突变和同源缺失。截断突变极有可能导致PTEN功能缺失，而只有一部分错义突变会导致PTEN功能缺失。PTEN功能缺失突变可能是CDK4/6抑制剂治疗的一种获得性耐药机制。PTEN功能缺失可强烈激活AKT，部分是通过激活p110β信号，从而限制靶向p110α药物的活性。并且约2%-3%的原发性ER阳性乳腺癌和约5%-7%的晚期患者会出现AKT1的激活突变。

非基因激活：PAM信号通路的激活可以不依赖于基因突变而发生，该通路与ER通路之间存在交互作用。雌激素与ER结合后可通过激活生长因子受体，进而激活下游PAM信号通路。该信号传导会改变通常由生长因子调节的基因的表达，可能导致肿瘤生长和内分泌耐药[2-4]。在乳腺癌中基本没有观察到mTOR的突变；相反，mTORC1通过上游PI3K-AKT信号、MAPK信号以及其他激活剂的作用被激活，并作为内分泌治疗耐药的机制。mTOR信号在内分泌耐药中依赖于AKT激活的程度尚不清楚。

PAM通路抑制剂的临床研究进展

近年来，针对PAM信号通路中的关键分子进行抗肿瘤治疗已成为领域热点，并取得了一系列突破性成果。例如依维莫司、Alpelisib、Capivasertib已相继获批应用于临床实践。并且以之为代表的更多新型PAM通路抑制剂的多项临床试验正在积极开展中（表1），同时更多新药物、新治疗模式的涌现，进一步丰富临床治疗决策并拓展适用人群。

表1. 新型PAM通路抑制剂 治疗ER+/HER2- 晚期乳腺癌正在开展的临床试验

■PI3K抑制剂

第一代PI3K抑制剂（泛PI3K抑制剂，如Buparlisib、Pictilisib）靶向I类PI3K的所有四种亚型（α、β、γ和δ）。这些药物对p110α缺乏选择性导致不良事件发生率较高，从而限制了其临床使用。

Taselisib是第一个选择性PI3K抑制剂，旨在抑制p110α而非p110β，但同时，Taselisib也表现出对p110δ和p110γ亚型的抑制作用，这种非特异性抑制可能正是导致Taselisib在临床试验中表现不佳的关键因素。

Alpelisib是首个口服α-选择性PI3K抑制剂，选择性抑制p110α的效力约为其他亚型的50倍。2019年，FDA批准Alpelisib应用于PIK3CA突变ER+/HER2-晚期乳腺癌的适应症。SOLAR-1试验证实了Alpelisib可显著改善这类患者的无进展生存期（PFS）（11个月 vs 5.7个月，HR 0.65，95%CI 0.50–0.85；p<0.001），但PIK3CA突变患者总生存期（OS）这一关键次要终点未达到统计学显著性。在接受Alpelisib治疗的患者（284例）中，3-4级不良反应包括高血糖(36.6%) 、皮疹(20.1%) 和腹泻(6.7%) 。

■AKT抑制剂

Capivasertib是一种靶向AKT的强效选择性抑制剂。2023年FDA批准Capivasertib与氟维司群联合用于HR阳性、HER2阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌患者，曾接受至少一种内分泌治疗后出现病情进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。Capivasertib由此成为全球首个获批的AKT抑制剂。

FAKTION试验[5]最新的5年分析显示，Capivasertib组的中位PFS（mPFS）为10.3个月，显著优于安慰剂组的4.8个月(HR 0.56，95%CI 0.38-0.81；p=0.0023)。Capivasertib组的中位OS（mOS）为29.3个月，相比安慰剂组的23.4个月(HR 0.66，95%CI 0.45–0.97；p=0.035)，显著获益。扩展的生物标志物分析将PI3K-AKT通路激活定义为具有激活PIK3CA或AKT1突变或PTEN截断突变和已知抑制PTEN功能的变异。在PI3K-AKT通路改变亚组中，Capivasertib组的mPFS为12.8个月，显著优于安慰剂组的4.6个月(HR 0.44，95%CI 0.26–0.72；p=0.0014)；Capivasertib组的mOS为38.9个月，相比安慰剂组仅为20.0个月(HR 0.46，95%CI 0. 27–0.79；p=0.0047)，OS同样具有显著优势。总体安全性可控、可管理，Capivasertib组60例患者中的45例 (65%) 和安慰剂组70例患者中的35例 (50%) 发生3-4级不良事件。

III期CAPItello-291研究[6]表明，在总人群中Capivasertib组的mPFS显著延长（7.2个月vs 3.6个月；HR 0.60，95%CI 0.51–0.71；p<0.001）。在289例 (41%)PI3K-AKT通路改变亚组患者（PIK3CA/AKT1/PTEN突变）中，两组的mPFS为7.3个月 vs 3.1个月 (HR 0.50，95%CI 0.38-0.65；p<0.001)。在通路未改变亚组患者（排除未知结果）中，两组的mPFS为5.3个月和3.7个月 (HR 0.79，95%CI 0.61-1.02)。Capivasertib组中最常见的3-4级不良事件为皮疹 (43/355，12.1%)、腹泻 (33，9.3%) 和高血糖症 (8，2.3%)，总体安全性良好。

■mTOR抑制剂

mTOR抑制剂是首个开发靶向PAM信号通路的化合物，依维莫司联合依西美坦于2012年获得FDA和EMA批准。在BOLERO-2研究中，依维莫司组的中位PFS显著改善（7.8个月vs 3.2个月；HR 0.45，95% CI 0.38-0.54；p<0.0001），但是未观察到依维莫司组具有统计学意义的OS获益。依维莫司组最常见的3-4级不良事件是口腔炎(8%)、贫血(6%)、呼吸困难(4%)、高血糖症(4%)和肺炎(3%)。

PAM通路抑制剂的精准治疗选择

在Capivasertib获批之前，针对PIK3CA突变肿瘤患者，Alpelisib因其显著的疗效改善、较低的肺炎和口腔炎发生率以及精准医学理念的践行，通常被认为优于依维莫司。

并且，临床前数据表明，双PIK3CA突变肿瘤对PI3K抑制较为敏感，少量临床数据表明，双PIK3CA突变患者对Taselisib的应答率更高，接受Alpelisib治疗的PFS更长。因此，肿瘤中存在双PIK3CA突变是考虑Alpelisib治疗而非其他疗法的中等强度选择因素。

但Alpelisib仅获批用于PIK3CA突变人群，而Capivasertib最近的获批标准包括PIK3CA、AKT1或PTEN特异性改变的肿瘤。在临床实践中，针对AKT1和PTEN改变的患者，应该选择Capivasertib。

而对于携带PIK3CA突变的患者，在Alpelisib和Capivasertib之间的用药考量更加复杂。在FAKTION研究中，Capivasertib在通路改变的人群中表现出显著的OS获益，而在SOLAR-1研究中Alpelisib并未显著改善OS（表2）。在BOLERO-2研究中也未观察到依维莫司取得具有统计学意义的OS获益。

表2. 已获批PAM抑制剂 治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌 的关键临床试验的疗效（非头对头研究，勿直接对比）

由于患者人群的差异，尤其是既往CDK4/6抑制剂的使用情况不同，CAPItello-291和SOLAR-1研究之间进行交叉比较尤其困难。并且既往多项试验表明，CDK4/6抑制剂经治后，基于内分泌的后线治疗的PFS获益更短。考虑到这些因素，Alpelisib和Capivasertib似乎具有相似的PFS获益，但对于OS获益的评估还有待CAPItello-291研究数据的披露。此外，尽管AKT是PI3K下游的主要信号传导节点，但PI3K信号传导也可独立于AKT发生。PTEN缺失是Alpelisib 而并非Capivasertib耐药的获得性机制。

安全性是影响PAM通路抑制剂成功的主要挑战。尽管从理论上讲，像Vistusertib这样的双重抑制剂（同时抑制mTORC1和mTORC2）可能具有更好的治疗效果，但如果它与更多的副作用相关，那么在临床实践中可能会表现出较差的疗效。从这个角度来看，Capivasertib的不良事件特征通常比Alpelisib更有利。尽管CAPItello-291研究相比SOLAR-1研究纳入了更为广泛的患者人群（例如，糖耐量受损和片剂控制的糖尿病患者），但接受Alpelisib治疗的患者高血糖的不良反应更为常见，皮疹和口腔炎也多于接受Capivasertib治疗的患者；相比之下，Capivasertib组腹泻更常见（表3）。药物的选择可能因患者的合并症及其对这些毒性的相对重视程度而异。因此Capivasertib更适合作为具有糖耐量问题等更广泛患者群体的治疗选择，而Alpelisib在亚洲个体中的不良反应发生率可能更高。

表3. 已获批PAM抑制 剂治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的 关键临床试验的安全性（非头对头研究，勿直接对比）

BELLE-3研究表明，既往依维莫司经治不影响PI3K抑制剂Buparlisib的疗效；因此，依维莫司在Alpelisib治疗后可能具有活性，反之亦然，尽管除本研究外，可用的数据很少。目前没有关于Capivasertib和mTOR 抑制剂之间交叉耐药的数据，因为CAPitello-291研究排除了既往接受过mTOR抑制剂的患者。

在用药选择策略中应考虑ESR1突变，因为在接受过AI治疗的患者中，ESR1突变的发生率高达40%。ESR1 突变可能对选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 敏感。FDA根据III期EMERALD研究的PFS结果，于2023年1月批准首个口服SERD Elacestrant用于ER+/HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌患者。Camizestrant是新一代口服SERD，在II期SERENA-2研究中相比氟维司群可显著改善PFS，多项正在进行的III期研究值得期待。目前Capivasertib联合新型口服SERD的临床试验正在积极开展中。

PAM通路抑制剂的广泛探索

PAM通路抑制剂在ER+/HER2-乳腺癌中还有很多新的探索方向，例如早期辅助/新辅助的研究布局，但是诸如依维莫司、Alpelisib的相关探索并不理想。这提示在晚期内分泌耐药患者中，抑制PAM信号通路效果更好。

新型药物以及治疗模式仍是未来的重要探索方向，包括三联疗法、新型突变特异性抑制剂、双重抑制剂以及基于ctDNA动态监测结果制定靶向治疗策略的模式，均已显示出广阔的临床应用前景。例如在三联疗法相关研究中，III期INAVO120（NCT04191499）研究验证了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群一线治疗ER+/HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的治疗获益，但是中期分析时，51%的患者发生任何级别口腔炎（6%≥3级），提示后续用药需要预防性管理。III期CAPItello-292(NCT04862663)研究旨在评估Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联疗法的一线治疗获益，期待结果早日发布，为患者带来更多治疗选择。

值得注意的是，鉴于PAM信号通路在细胞功能中的重要作用，PAM通路抑制剂的毒性特征以及它们诱导的对抗通路抑制的负反馈回路，都构成了未来药物开发的巨大挑战。因此，继续研发能够降低正常组织毒性并减轻负反馈的抑制剂，仍是当前迫切的需求和主要任务。

总 结

PAM通路抑制剂在ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域具有重要治疗价值，并且相关探索仍在继续。随着药物选择的增多，以及精准医学理念的深入，如何为患者制定最优治疗方案备受临床关注。新型AKT抑制剂Capivasertib的优异疗效和安全性特征已经在大型III期临床试验中得到证实，尤其对于CDK4/6抑制剂经治患者，Capivasertib在临床应用中展现出一定优势。而PAM通路抑制剂的迅速发展，也使得肿瘤活检和ctDNA检测分析在识别通路变化方面的关键作用日益凸显。展望未来，挑战依然存在，包括开发更具治疗潜力的药物、探索预测性生物标志物以及识别需要早期进行靶向治疗的患者等。希望未来更多前瞻性临床试验能够解答这些问题，为患者提供更为丰富和精准的治疗决策。

此外，PAM信号通路中关键分子的突变对CDK4/6抑制剂获得性耐药发挥着重要作用。然而，当前对该通路中关键分子的诊断率相对较低，对其诊断价值的认识和可及性也有待提升。因此，随着PAM通路抑制剂可及性的提高，需要努力提高诊断水平，确保更多患者能够从中获益。

专家简介

马飞 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

• 长江学者特聘教授、主任医师、博士生导师

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

• 国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

• 健康中国行动推进委员会入库专家

• 中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

• 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

• 中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

• Cancer Innovation主编

• 获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号

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参考文献：

[1]Browne IM, André F, Chandarlapaty S, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.

[2]Osborne CK, Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Annu Rev Med. 2011;62:233-47.

[3]Burstein HJ. Systemic Therapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 24;383(26):2557-2570.

[4]Lloyd MR, Wander SA, Hamilton E, et al. Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role. Ther Adv Med Oncol. 2022 Jul 30;14:17588359221113694.

[5]Jones RH, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020; 21: 345–57.

[6]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

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