CACA之约-STAR TALK | 齐晓伟教授：《柳叶刀》子刊展示安罗替尼在TNBC新辅助治疗中新希望

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

近日，中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院（西南医院）齐晓伟教授团队传来喜讯，历时3年完成的安罗替尼联合紫杉烷类及洛铂新辅助治疗TNBC的单臂II期研究（neoALTAL）发表于柳叶刀子刊eClinicalMedicine（影响因子15.1）[1]。这项中国原创研究为不适合化免联合或含蒽环类药物方案的患者提供新的治疗选择。现特邀主要研究者齐晓伟教授详细解读这一重磅研究。

图1 杂志文章截图

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性表达的乳腺癌亚型，其特点是预后不良。新辅助化疗在早期和局部晚期TNBC的治疗中发挥着重要作用。目前TNBC的标准新辅助治疗方案以蒽环类联合或序贯紫杉烷类药物为主，其病理完全缓解率（pCR: ypT0/Tis ypN0）在40%左右。多项荟萃分析表明，在标准治疗方案基础上增加铂类可以提高pCR率并延长无事件生存期（EFS）或无病生存期（DFS）。鉴于蒽环类药物导致的严重心脏毒性，学者们越来越感兴趣探索不含蒽环类药物的新辅助或辅助化疗方案来治疗TNBC。

洛铂（LBP）是第三代铂类药物，在中国主要被批准用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病。一项纳入1179例晚期乳腺癌患者的IV期临床试验表明，以LBP为基础的化疗疗效良好且安全性可控。此外，研究团队前期开展的一项II期随机对照研究结果提示，含LBP的新辅助化疗方案不仅可以提高患者的pCR率和客观缓解率（ORR），同时具有延长患者生存期的趋势，并且患者对治疗的副作用均可耐受。

近年来，免疫治疗联合化疗显著提高TNBC患者的pCR率以及延长生存期，并逐渐成为TNBC新辅助治疗的标准方案。然而对于不适合接受免疫治疗的患者，仍需要探索新的有效治疗方案。

TNBC组织中的微血管密度明显高于其他亚型。根据NCCN和ESMO指南推荐，抗血管生成药物如贝伐珠单抗联合紫杉醇或卡培他滨可以作为转移性TNBC的一线治疗。此外，多项研究表明，在TNBC新辅助化疗方案中添加贝伐珠单抗也可以显著提高pCR率。但对OS的延长有限，而且由于高血压、感染、血栓栓塞事件、出血和术后并发症等抗血管生成药物相关的不良事件发生率高，导致患者无法完成规定的新辅助治疗，因此临床迫切需要新型的抗血管生成药物。

安罗替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR 1/2/3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR-α/β）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）和肥大/干细胞生长因子受体（c-Kit），对肿瘤血管生成和肿瘤生长具有广谱抑制作用。前期研究提示，安罗替尼治疗晚期TNBC具有良好的疗效和安全性，但对早期TNBC的疗效尚不明确。

基于TNBC的生物学特性（如血管密度高、肿瘤细胞快速增殖）和研究团队前期的研究成果，团队设计了这项单中心、单臂、II期、前瞻性neoALTAL试验（ChiCTR2100043027），旨在探索：(i)在紫杉烷类+铂类化疗基础上联合安罗替尼对TNBC新辅助治疗的疗效和安全性；(ii) 通过生物标志物分析寻找该方案的获益人群。

研究设计

入排标准

主要纳入标准包括：1.年龄为18-70岁的女性；2.经组织病理学证实为侵袭性TNBC；3.临床分期为II-III 期且既往未经治疗；4.根据实体瘤疗效评估标准（RECIST v1.1）具有可测量的病灶；5.ECOG评分为0-1。主要排除标准包括炎性乳腺癌、无法控制的高血压或心律失常，以及2级及以上心功能不全病史患者。

试验方案

符合条件的患者接受6个周期的白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2，IV, d1和d8, q3w）或多西他赛（75 mg/m2, d1, q3w），联合洛铂（30 mg/m2, IV, d1, q3w）, 同时联合5个周期的安罗替尼（12 mg, po qd，d1-14, q3w）。第6个周期的新辅助治疗不使用安罗替尼，以便在最后一剂安罗替尼与乳腺癌根治性手术之间有≥3周的休息时间。如果肿瘤进展，则停止研究治疗，并根据研究者的判断允许进一步局部治疗或全身治疗。患者在完成全部新辅助治疗的2-3周后接受手术。乳房手术（包括乳房切除术、保乳手术或乳房切除术+重建）和腋窝治疗（前哨淋巴结活检[SLNB]或腋窝淋巴结清扫[ALND]或SLNB+ALND）的类型由负责的外科医生决定。对于术后有残留病灶的患者给予卡培他滨辅助化疗。术后前2年，每3个月随访，然后在第3-5年每6个月进行一次，此后每年一次。

研究终点

主要终点是pCR率，定义为乳腺癌原发灶和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余或仅有原位癌成分（ypT0/Tis ypN0）。次要终点是残余肿瘤负荷（RCB；使用Symmans标准评分）、乳腺病理完全缓解（bpCR: ypT0/Tis）和腋窝淋巴结病理完全缓解（apCR: ypN0）；无事件生存期（EFS；定义为从治疗开始到任何进展、复发或因任何原因死亡的时间）；总生存期（OS；定义为从开始治疗到因任何原因死亡的时间）；客观缓解率（ORR；根据RECIST v1.1标准定义为部分缓解或完全缓解，基于基线时和手术前进行的磁共振成像[MRI]或超声检查[US]判断）和安全性；探索性终点是根据复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌免疫组织化学分型（复旦分型）和患者肿瘤组织和血液标本425基因组大规模并行测序的疗效生物学标志物分析。

统计学分析

本研究使用Simon二阶段最优设计，主要终点为pCR率，根据既往使用紫杉类联合铂类（简称TP方案）在TNBC新辅助治疗中的pCR率约为44%（H0=44%），假设安罗替尼联合TP方案的pCR率为65%（H1=65%）。单侧I类错误率为5%，把握度为80%。第一阶段入组13例患者，如果观察到7例及以上的pCR，则入组第二阶段的29例患者。在42例可评估疗效的患者中达到pCR例数≥24例，则认为试验成功。考虑5%脱落率，最终计划入组45例患者。

在意向治疗（ITT）人群中进行pCR率的疗效分析，对至少接受过一次研究药物治疗的所有患者进行安全性分析。使用Clopper-Pearson方法计算pCR率的点估计值和双侧90%置信区间（对应于样本量计算的单侧α值0.05），如果90%置信区间下限大于历史对照值（H0假设, 44%），即为成功的。对于其他二分类终点，包括bpCR、apCR、RCB和ORR等，均使用Clopper-Pearson方法计算点估计值和双侧95%置信区间。对于至事件时间终点（EFS和OS）则使用Kaplan-Meier法计算中位数和相应的双侧95%置信区间。对于事后亚组分析，使用具有稳健标准误差估计的改进泊松回归模型来估计率比（RR）和95%置信区间以及P值。对于临床和人口学特征以及不良事件进行描述性统计。使用R语言v4.0.2进行统计分析。

研究结果

患者基线数据

2021年1月至2022年8月，共有48例患者接受评估，其中45例被纳入研究（图2）。中位年龄为48.5（SD：8.7）岁。其中，24例（53%）患者为绝经后，32 例（71%）患者入组时有淋巴结转移，9例（20%）患者为临床III期，其余为II期。其中42例（93%）患者被诊断为非特殊型浸润性癌，其余为化生性癌（1例）和神经内分泌癌（2例）。此外，38例患者（84%） Ki-67 高表达（≥30%）。根据 FUSCC IHC（四亚型）分类，12例（27%）为 LAR（腔面雄激素受体型），16例（36%）为 IM（免疫调节型），12例 （27%）患者表现为BLIS（基底样免疫抑制型），未检测到 MES（间质型），此外有5例（11%）患者由于组织切片数量不足而无法分类。

图 2 研究设计和患者基线特征

(A) neoALTAL 试验的研究设计；(B) CONSORT 流程图

截至2023年4月，所有45例患者均已完成至少2个周期的安罗替尼联合TP方案新辅助治疗，并接受了手术。其中，41例（91%）患者完成了方案规定的5个周期的安罗替尼治疗和6个周期的TP方案化疗，有3例患者因不良事件导致停药，仅完成2-4个周期的安罗替尼治疗，还有1例患者因新冠疫情仅完成了2个周期的安罗替尼治疗。除10例因幽闭恐惧症、造影剂过敏或其他原因无法接受MRI检查外，大多数患者均接受了US和MRI检查。数据分析截止时（2023年4月23日），中位随访时间为14.9个月（95% CI：13.5-16.3个月）。暂未观察到死亡事件发生。

疗效和生物标志物评估

在ITT人群（N=45）中，26例达到pCR（57.8%，90% CI：44.5%-70.3%），29例达到bpCR（64.4%，95% CI：48.8%-78.1%）。基线淋巴结受累的患者（N=32）中，23例达到apCR（71.9%，95% CI：53.4%-86.3%）（图3A）。

ITT人群中，26例为RCB 0（57.8%，95% CI：42.2%-72.3%），13例为RCB I （28.9%，95% CI：16.4%-44.3%），5例为 RCB II （11.1%，95% CI：3.7%-24.1%），1例为RCB III（2.2%，95% CI：0.0%–11.8%）。RCB 0/I的患者比例为86.7% （图3B）。

在符合方案（PP）人群（N=41）中，pCR、bpCR和apCR率分别为 61.0%（25/41）、68.3% （28/41）和70.0%（21/30）；RCB 0和RCB I比例分别为61.0%和29.3% 。

ITT人群中ORR为93.3%（95% CI：81.7%-98.6%），完全缓解率为13.3% （95% CI：5.1%-26.8%），部分缓解率为80.0%（95% CI：65.4%-90.4%）（图3C-D）。

图 3ITT人群的pCR、RCB和临床缓解情况（N = 45）

(A) pCR、bpCR 和 apCR；(B) RCB；(C) 临床反应；(D)瀑布图

亚组分析

组织学Ⅲ级患者的pCR率为78.3%（18/23），高于组织学I-II级患者的pCR率42.1%（8/19）。初诊淋巴结阴性患者的pCR率为84.6% （11/13），高于淋巴结阳性患者的pCR率47.8%（15/32）。基于免疫组化的复旦分型结果显示，IM、BLIS或LAR亚型患者的pCR 率分别为68.8%（11/16）、58.3%（7/12）和 33.3%（4/12）。

图4 临床病理亚组分析

(A) pCR 率；(B) 不同临床病理特征的率比 (RR)

根据425基因Panel检测结果显示（N=41），最常见的遗传变异是TP53突变（90.2%）、MYC扩增（31.7%）、gBRCA1突变 （19.5%）、PIK3CA突变（17.1%）、NF1突变（14.6%）、RB1突变（14.6%）和NOTCH突变（9.8%）（图5A）。亚组分析显示，MYC扩增患者的pCR率为76.9%（10/13），高于MYC不扩增患者50.0%（14/28）。gBRCA突变患者的pCR率为77.8%（7/9），高于gBRCA野生型患者53.1%（17/32）。6 例RB1突变患者中有5例达到pCR，而35例RB1野生型患者中只有19例达到pCR。但是上述差异均不具备显著性（图 5 B-C）。

图 5 基因组景观图和亚组分析

(A) 基因组景观；(B) pCR 率；(C) 不同基因组特征的率比 (RR)

安全性分析

在安全性分析人群中（N=45），治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为100%，其中最常见的有高血压（89%），贫血（76%），白细胞减少（76%），血小板减少（69%），中性粒细胞减少（62%）和手足综合征（58%）。3-4级TEAE的发生率为64%，最常见的是中性粒细胞减少（38%）、白细胞减少（27%）、血小板减少（25%）、高血压（13%）和贫血（13%）。没有发生与治疗相关的死亡事件。

表 1 安全性人群中发生率≥10%的TEAE（N=45）

研究结论

本研究首次使用新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合TP化疗新辅助治疗TNBC。研究结果表明安罗替尼联合紫杉烷类和洛铂在TNBC的新辅助治疗中的抗肿瘤效果令人满意，且毒性可控。neoALTAL 试验的结果支持进一步在2-3期随机对照研究中评估安罗替尼联合紫杉烷类和铂类作为不适合化免联合或含蒽环类药物方案的TNBC患者的新辅助治疗可选方案。

研究者说

齐晓伟

陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理

副主任医师、副教授，博士生导师

重庆市杰出青年基金获得者

重庆市中青年医学高端人才

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）青年专家

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会委员

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

重庆市医学会乳腺病分会常委

重庆市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

《中华乳腺病杂志》、《中华普外科手术学杂志》、《中国普通外科杂志》、《JCO中文版》、《Cancer Innovation》编委

TNBC是一类具有高度异质性的疾病，恶性程度高，缺乏治疗靶点，预后差。新辅助治疗是早期TNBC重要的治疗手段，新辅助治疗后获得pCR的患者，预后更好。目前TNBC的新辅助治疗方案以蒽环类联合或序贯紫杉类药物为主，pCR率在40%左右。然而传统的蒽环类化疗药物有着明显毒副作用，并且疗效也逐渐受到限制。而近年来公布的NeoStop研究[2]和NeoCART研究[3]等则显示TP方案的pCR率与紫杉类联合铂类序贯蒽环类相似或高于传统蒽环类序贯紫杉类方案，且毒副作用更小。此外，研究者也一直在研发更多的新型药物以期进一步提高TNBC整体治疗效果，如免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、抗体偶联药物等均已显示出良好的效果和前景。

肿瘤血管生成是恶性肿瘤最重要的特征之一，是导致肿瘤恶性生长和侵袭转移的核心因素。目前抗血管生成药物主要应用于转移性TNBC的治疗，而新辅助治疗仅限于临床研究。既往研究显示，抗血管生成药物特别是贝伐珠单抗联合化疗新辅助治疗TNBC可以显著提高pCR，如GeparSixto[4], KCSG BR-0905[5]和CALGB 40603[6]这三项研究均探索了贝伐珠单抗联合含铂化疗方案在TNBC新辅助治疗中的应用，结果显示pCR率分别为53.2%（84/158）, 42%（19/45）和60%（66/110）。然而在CALGB 40603研究中，由于高血压、感染、血栓栓塞事件、出血和术后并发症等常见不良事件的发生，仅66%的患者完成了计划的贝伐珠单抗治疗。因此，临床迫切需要新型的抗血管生成药物。

NeoALTAL试验是首个探索新型多靶点抗血管TKI-安罗替尼联合TP化疗方案在TNBC新辅助治疗中疗效和安全性的研究。最终结果显示，ITT人群的pCR率为57.8%（90% CI: 44.5%-70.3%），支持拒绝H0假设（44%），意味着该方案pCR率比历史方案（TP）更高[7]。同时可以和既往铂类联合贝伐珠单抗或阿帕替尼的pCR率数据（42%~60.9%）[4-6,8]，以及和基于蒽环类药物为基础的化免联合方案的pCR率数据（53%~64.8%）[9-11]相媲美。此外本研究结果与NeoPACT研究[12]结果（帕博利珠单抗+TP；57.8%）相似。因此支持后续进一步评估安罗替尼联合紫杉烷类和铂类作为不适合化免联合或含蒽环类药物方案的TNBC患者新辅助治疗替代方案的可行性。

根据复旦四分型结果显示，LAR亚型的pCR率为33%，高于既往报道的历史数据（10%），这表明安罗替尼可能对于传统新辅助化疗方案反应不足的LAR亚型患者有获益，但仍需进一步探索和验证可能的机制。而对于传统新辅助化疗反应更高的IM型和BLIS型，使用安罗替尼联合TP方案均取得了更高的pCR率，特别是IM亚型的pCR率最高，可能与安罗替尼能够重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤效果有关。

根据NGS亚组分析显示，MYC扩增或gBRCA突变或RB1突变的患者可能具有更高的pCR率。研究表明，MYC扩增在Basal-like（基底样型）肿瘤中高表达，MYC可以激活VEGF信号通路，促进肿瘤血管生成和疾病进展，因此我们推测具有MYC扩增的患者可能从抗血管生成治疗中获益。GeparQuinto研究[13]提示，对于BRCA1/2突变的TNBC患者，在标准新辅助化疗基础上联合抗血管生成治疗可以提高pCR率，这可能与抗血管生成治疗改变肿瘤内乏氧状态，并通过下调不同机制的DNA损伤修复促进BRCA1/2突变的肿瘤细胞发生合成致死有关。研究中我们使用小分子抗血管生成药物安罗替尼治疗，并在BRCA突变的患者中取得了卓越的疗效。

研究期间并未观察到新的、非预期的不良事件，整体耐受性可控，91%的患者完成了计划的治疗。相比于CALGB 40603研究中贝伐珠单抗联合铂类新辅助治疗的完成率（仅66%患者完成计划治疗）更高，而且可以和免疫联合化疗新辅助治疗的数据（KEYNOTE-522[11]、Impassion031[10]和 NeoPACT研究中因AE导致的治疗中断率分别为23%、23%和12%）相媲美。

因此neoALTAL试验结果支持进一步评估安罗替尼联合紫杉烷类和铂类作为TNBC患者新辅助治疗替代方案的可行性。

参考文献：

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指导专家：齐晓伟教授 编辑：小小熊

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